Rintalinomod

[elipoarch]

Hola, este artículo es muy antiguo (2012, pero sobre un estudio aún más antiguo), pero me ha parecido interesante, así que lo comparto aquí.

TITULO : Eficacia y Seguridad del Rintatolimod en el Síndrome de Fatiga Crónica Grave

AUTOR : Strayer DR, Carter WA, Mitchell WM y colaboradores

TITULO ORIGINA : A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Clinical Trial of the TLR-3 Agonist Rintatolimod in Severe Cases of Chronic Fatigue Syndrome

CITA : PLos One 7(3): e31334, 2012

MICRO : En pacientes con síndrome de fatiga crónica, el rintatolimod se asocia con mejoría objetiva importante en la tolerancia al ejercicio y con reducción de la necesidad de utilización de tratamiento concomitante.





Introducción

La fatiga intensa, en combinación con síntomas similares a los de la gripe, es la manifestación clínica característica del síndrome de fatiga crónica (SFC)/encefalomielitis miálgica (EM), un trastorno sumamente incapacitante. La fatiga no mejora con el reposo y puede agravarse con la actividad física. En los pacientes con SFC/EM, el compromiso funcional es similar al referido por los enfermos con esclerosis múltiple, enfermedad cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad renal en estadio terminal. Asimismo, el SFC/EM ocasiona consecuencias económicas muy desfavorables para los sistemas de salud y pérdida importante de la productividad.

Si bien la etiología de la enfermedad aún no se conoce, es posible que participen diversos virus y alteraciones inmunológicas; algunos estudios también sugirieron la participación de ciertos genes. El SFC/EM se presenta más comúnmente en las personas de 40 a 59 años y afecta mucho más a las mujeres.

Al momento del presente estudio (2012) no se disponía de tratamiento específico alguno para esta enfermedad, de modo que los fármacos se utilizaban con el objetivo de aliviar los síntomas y mejorar la capacidad funcional. El rintatolimod ejerce efectos antivirales e inmunomoduladores e induce la síntesis de interferón. Es un agonista selectivo del receptor tipo toll (RTT) 3, involucrado en las respuestas inmunológicas innatas. Los RTT activan diversas vías de señalización, en respuesta a organismos patógenos; el resultado final es la síntesis de numerosas citoquinas. Según la Food and Drug Administration, el rintatolimod se considera un fármaco huérfano para el SFC/EM.

La tolerancia al ejercicio (TE), valorada con la prueba cardiopulmonar, es una medición objetiva que permite conocer la respuesta a las drogas utilizadas para aliviar la fatiga; la eficacia de estos agentes se establece cuando se comprueba una mejoría de al menos un 6.5%, respecto del placebo.

El objetivo del presente estudio multicéntrico en fase III fue determinar la eficacia del rintatolimod en pacientes con SFC/EM.



Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño prospectivo, a doble ciego, en fase III y de grupos paralelos. Se llevó a cabo en 12 centros de los EE.UU., entre 1998 y 2004, y tuvo por objetivo determinar la eficacia y la seguridad del rintatolimod en pacientes con SFC. Se aplicaron los criterios de inclusión y exclusión propuestos por los Centers for Disease Control and Prevention de los EE.UU.

Fueron evaluados pacientes con diagnóstico de SFC, de 12 meses o más de evolución, asociado con limitación funcional grave, es decir, con 40 a 60 puntos en el Karnofsky Performance Score (KPS).

Los pacientes, estratificados según los resultados en la prueba en cinta ergométrica (9 minutos o menos, respecto de más de 9 minutos), fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con rintatolimod (n = 117) o placebo (n = 117). Luego de la administración de una dosis inicial de 200 mg por vía intravenosa o placebo, dos veces por semana, durante 2 semanas, los enfermos con SFC grave asignados al grupo de tratamiento activo recibieron 400 mg de la droga en estudio por vía intravenosa, dos veces por semana, durante 40 semanas (etapa I). Al final de esta etapa, los pacientes originalmente asignados a placebo comenzaron a recibir rintatolimod; el tratamiento se mantuvo en todos los enfermos durante otras 24 semanas (etapa II).

El criterio principal de valoración fueron los cambios en la TE en la prueba cardiopulmonar, realizada por el mismo grupo de especialistas entrenados, en todos los pacientes. Las modificaciones en la utilización de medicación concomitante, en el KPS, en el Activities of Daily Living (ADL) y en las subescalas de vitalidad y de percepción general de salud de la Short Form 36-Health Survey (SF-36) fueron criterios secundarios de valoración.

La prueba de ejercicio se efectuó con un protocolo estandarizado; la fatiga se valoró por medio de la escala de Borg. Se determinó el tiempo total de TE. El criterio principal de valoración, es decir, los cambios en la duración de la prueba de ejercicio en la semana 40, respecto de los valores registrados al inicio, se analizó con modelos de covarianza (ANCOVA); las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t, en tanto que el porcentaje de enfermos que alcanzó un incremento del 25% o más y del 50% o más en la TE en la semana 40 se comparó con pruebas de chi al cuadrado. Los análisis se realizaron en la población por intención de tratar (ITT [intent-to-treat]), que consistió en todos los enfermos que recibieron la medicación y que realizaron, al menos, una prueba de ejercicio durante la fase de tratamiento.



Resultados

Las características basales fueron semejantes en los enfermos de los dos grupos; no se registraron diferencias importantes en la edad (43.4 y 43.5 años en promedio), la duración de los síntomas (9.6 y 9.7 años), el tiempo desde el diagnóstico (5.9 años en ambos grupos), el porcentaje de mujeres (67.5% y 77.8%) y el peso corporal (75.7 y 75.3 kg) entre el grupo de tratamiento activo y placebo, respectivamente.

En total, 194 sujetos completaron las 40 semanas de la etapa I. En ese momento, los 100 enfermos tratados con rintatolimod presentaron un aumento promedio de la TE de 96 a 672 segundos, es decir, un incremento promedio grupal y por paciente de 16.6% y 36.5%, respectivamente. Por el contrario, entre los 108 sujetos evaluables del grupo placebo se comprobó un aumento de la TE de 28 a 616 segundos, con incremento promedio grupal e individual de 4.8% y 15.2%, respectivamente. Las modificaciones ajustadas según placebo, en la ITT, fueron de 11.8% y de 21.3% a nivel de grupo y de individuo, respectivamente.

Entre los enfermos que completaron las primeras 40 semanas del estudio (n = 194), la duración promedio de la prueba de ejercicio basal fue de 583 segundos en el grupo de tratamiento activo y de 587 segundos en el grupo control. En la semana 40, los pacientes asignados a rintatolimod tuvieron un incremento promedio de 108 (18.6%) a 691 segundos, en comparación con un aumento de 27 (4.6%) a 614 segundos en el grupo placebo. Los incrementos grupales e individuales, ajustados según el efecto placebo, fueron del 14% y 24.6%, en ese orden.

En la semana 40, la diferencia en la mejoría en la TE para el rintatolimod, respecto del placebo, en la población que completó el protocolo y en la ITT fue significativa (p = 0.019 y 0.047, respectivamente). Las diferencias en los enfermos asignados a rintatolimod, respecto de los valores basales, también fueron importantes, es decir que el rintatolimod se asoció con el incremento significativo de la TE en los sujetos con SFC/EM grave; las mejoras fueron significativas en las dos cohortes (p < 0.001), en comparación con el grupo placebo (p ≥ 0.198).

En el análisis especificado de antemano, con la exclusión de los enfermos de la ITT en quienes la dosis de rintatolimod se redujo en, al menos, un 50%, y de los pacientes con omisión de 20 dosis, la diferencia por paciente, respecto del placebo, en la TE fue del 28% (p = 0.022); la TE aumentó sustancialmente respecto de los valores basales, en comparación con el grupo placebo (p < 0.001).

Los porcentajes de enfermos en la ITT que presentaron aumentos de la TE, desde el inicio hasta la semana 40, de al menos 25% y al menos 50%, fueron 1.7 y 1.9 veces más altos en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo control (39%, respecto de 23%; p = 0.013, y 26%, respecto de 14%, en el mismo orden, p < 0.028). Al considerar los incrementos del 5%, entre ≥ 25% y ≥ 50% se comprobaron diferencias significativas en la semana 40 a favor del rintatolimod, en comparación con el placebo. El porcentaje de pacientes con disminuciones en la TE de al menos 25% en la semana 40 no fue sustancialmente distinto entre los dos grupos (17% y 19%, respectivamente; p = 0.76).

El incremento de la TE fue clínicamente relevante en los dos subgrupos de enfermos, según la duración de la prueba basal de ejercicio. Se comprobaron incrementos significativos, ajustados según el placebo, de 15% y 31% en los enfermos con rendimiento basal alto y bajo en la prueba de ejercicio, en ese orden.

Los resultados de la fase II de la investigación confirmaron los hallazgos mencionados. Los enfermos originalmente asignados a placebo y tratados posteriormente con rintatolimod presentaron mejoras promedio del 39% (p = 0.040) a las 24 semanas; los beneficios observados en los pacientes tratados desde el inicio con rintatolimod persistieron durante la segunda fase del protocolo.

El tratamiento con rintatolimod se asoció con reducciones significativas de la utilización de medicación concomitante, tanto en la población que completó las 40 semanas del protocolo como en los pacientes de la ITT (p = 0.010 y p = 0.015, respectivamente). Se registraron cambios significativos en las demás variables secundarias de análisis (KPS, ADL y puntajes de vitalidad), durante la etapa I, en relación con el tratamiento con rintatolimod. En la etapa II, en la ITT, la mediana del puntaje del KPS aumentó de 50 a 60 (p < 0.001), en tanto que el puntaje promedio de la ADL mejoró de 71.3 a 72.4 puntos (p = 0.04).

En la etapa I, el 99% de los enfermos asignados a rintatolimod y el 97% de los sujetos del grupo placebo presentaron, al menos, un efecto adverso. Cuatro efectos adversos fueron significativamente más comunes en los sujetos que recibieron rintatolimod; estos fueron síndrome similar a la gripe, escalofríos, vasodilatación y disnea. Estos síntomas fueron, en general, de intensidad leve a moderada. No se observaron diferencias importantes en la frecuencia de reacciones en el sitio de la aplicación de la medicación entre los dos grupos. Se registraron 3 efectos adversos graves en cada grupo, no relacionados o muy probablemente no relacionados con la medicación. Ningún enfermo interrumpió el protocolo de manera prematura por toxicidad de grado 3 o 4. Durante la etapa II no se observaron diferencias entre los grupos en el porcentaje de enfermos con efectos adversos; en esa fase se produjeron 2 fallecimientos, no vinculados con el tratamiento.



Discusión y conclusión

En el presente trabajo se incluyeron enfermos con SFC, definido según los criterios de Fukuda y de Holmes. El tratamiento con rintatolimod fue significativamente eficaz, en términos del criterio principal de valoración, es decir, los cambios en la TE. La mejora por paciente, ajustada por el placebo, en la semana 40, fue de 21.3% (p = 0.047), con un incremento al 28% (p = 0.022) cuando fueron excluidos del análisis los pacientes con omisión o reducción de las dosis. En la semana 40, los sujetos de la ITT asignados a la terapia con rintatolimod presentaron una mejoría del 11.8%, 1.8 vez superior al umbral mínimo requerido para definir la eficacia, del 6.5%. El rintatolimod también redujo, de manera considerable, la necesidad de utilización de medicación concomitante para el SFC; en el 68% de los enfermos tratados con rintatolimod, en comparación con el 55% de los pacientes del grupo control (p = 0.048), disminuyó la utilización de medicación concomitante. En general, el rintatolimod fue bien tolerado.

Según los investigadores, debido a que solo se incluyeron pacientes con incapacidad funcional grave, los resultados podrían no ser aplicables a los pacientes con SFC más leve.

El rintatolimod es un ligando activador del RTT3, importante en la primera línea de defensa de la inmunidad innata; los efectos específicos de este fármacos parecen relacionarse con la expresión diferencial de diversos genes, entre ellos, los asociados con la expresión de interferones, con importante actividad antiviral.

Según los investigadores, es posible que, en un futuro cercano, el estudio del perfil genético permita identificar los pacientes con más probabilidades de beneficiarse con el tratamiento con rintatolimod.

En pacientes con síndrome de fatiga crónica, el rintatolimod se asocia con mejoría objetiva importante en la TE y con reducción de la necesidad de utilización de medicación concomitante. Por su acción exclusiva sobre los RTT3, el fármaco es bien tolerado.


Ref : FARMA, CLMED.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
2002

[jorge89]

Interesante artículo, pero me parece que otro medicamento que se quedará en el olvido.

Hasta que no haya un diagnóstico claro con biomarcadores y se evalue por subgrupos creo que es probar por probar, aunque toda iniciativa siempre va aser buena. Por lo menos parece que la cosa empieza a moverse.

Es lo único que puedo añadir ya que mis conocimientos no dan para más.

Supongo que cada uno/a aquí tomará por un camino enfocándolo desde su punto de vista.

Un abrazo @elipoarch y gracias como siempre por tu gran labor.

[veronique]

@elipoarch

Hola Eli, el rintatolimod es el Ampligen : https://www.sfc-em-investigacion.com/vi ... 934#p31974

Esta aprobado desde diciembre del año pasado en Argentina, es el primer fármaco en el mundo aprobado especificamente para SFC/EM (únicamente para casos severos). Todavía no se está comercializando, aparentemente ya están produciendolo pero aún no está a la venta. El precio también va a ser -al parecer- prohibitivo....

[elipoarch]

Gracias, Vero, cada día tengo menos neuronas... no lo reconocí. Un abrazo!