SFC/EM Investigación

Gracias por el curro que te metes Klass.

Aunque en el articulo se dice que es una hipotesis nueva para nada es así.Los japoneses por ejemplo llevan muchos años por ese camino.Recuerdo que hace meses colgué un articulo al respecto sacado del blog de Cort Johnson por lo que aprovecho este hilo para resubirlo ya que viene a completar o a apoyar la teoria de Gerard pereira:

https://www.healthrising.org/blog/2016/ ... anese-way/


Los japoneses llevan mucho tiempo comprometidos en una búsqueda para comprender la fatiga severa. La fatiga severa es un problema que los japoneses aparentemente toman bastante en serio. De hecho, Watanabe y Tanaka comienzan su resumen de las causas de la fatiga severa y crónica al referirse al agotamiento tan completo y tan intratable (llamado Karoshi en Japón) que algunos mueren de él.
agotado

La fatiga es más que un problema médico para los japoneses; es un problema económico también.

Los japoneses abordan la fatiga severa tanto desde el punto de vista médico como económico. La fatiga, señalan los autores, impide la eficiencia y reduce la productividad. Desde un punto de vista económico, entonces, tiene sentido encontrar formas de recuperarse de la fatiga severa y quizás incluso evitarla en primer lugar. El impacto económico de la fatiga se ha utilizado para justificar el gasto del yen en ello durante décadas.

Estudios fronterizos sobre la fatiga, la disfunción nerviosa autónoma y el trastorno del ritmo del sueño, Masaaki Tanaka1, Seiki Tajima2, Kei Mizuno3, Akira Ishii1, Yukuo Konishi, Teruhisa Miike, Yasuyoshi Watanabe. J Physiol Sci (2015) 65: 483-498.

En este documento de revisión, los japoneses resumen su comprensión del vínculo entre la fatiga y los problemas del sistema nervioso en EM / SFC. (Tenga en cuenta que muchos de estos mismos problemas se han encontrado en la fibromialgia.) Afirman que tienen

Identificó las regiones cerebrales y las vías neurotransmisoras responsables de la producción de fatiga
La elucidación de los mecanismos moleculares y neuronales de la fatiga
El desarrollo de varios modelos animales de fatiga
La invención de métodos / tratamientos para tratar la fatiga (esto no se aborda)

Sistema nervioso autónomo

Los japoneses han descubierto que el sistema nervioso autónomo juega un papel importante en la producción de fatiga. Ambos estudios de fatiga aguda (transitoria) y crónica (de larga duración) indican que el aumento de la fatiga se asocia con una mayor actividad de la "lucha o huida" (sistema nervioso simpático). Además, este aumento en la actividad del sistema nervioso simpático es un resultado directo de la disminución de la actividad del sistema nervioso parasimpático ("reposo y digestión"). (Un patrón similar se encuentra en la fibromialgia).

Las alteraciones en la red autónoma del cerebro parecen ser responsables del desequilibrio del sistema nervioso autónomo visto. Esta red consiste en las cortezas frontal y prefrontal, la corteza cingulada anterior, la ínsula, el hipotálamo, la amígdala y algunas otras, con énfasis en la corteza cingulada anterior. (Muchas de estas regiones del cerebro aparecerán en la teoría central japonesa de reducción de la "facilitación" que se verá más adelante).
fatiga mental me / cfs

A medida que la fatiga mental aumenta, el cerebro comienza a perder el control del funcionamiento del sistema nervioso autónomo

Una de las formas en que los japoneses aprendieron sobre la fatiga es conduciendo el sistema nervioso de los controles sanos al agotamiento haciendo que realicen tareas cognitivas complejas durante horas. Las imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) indican que a medida que los controles sanos se fatigan más, las partes de sus cerebros que participan en el procesamiento mental comienzan a desvincularse. Dos regiones centrales, en particular, la corteza prefrontal y la corteza cingulada anterior, se cerraron.

A medida que estas regiones comienzan a cerrarse, también comienzan a perder el control del funcionamiento autónomo . En particular, comienzan a perder la capacidad de activar el sistema nervioso parasimpático y atenuar el sistema nervioso simpático. Recuerde, esto sucedió en controles saludables; parece ser una consecuencia normal de la fatiga severa.

Los japoneses creen que el mismo proceso está sucediendo en personas con EM / SFC, pero obviamente no está siendo causado por largos períodos de intenso esfuerzo mental. En cambio, creen daño a la corteza prefrontal; un lugar importante del funcionamiento del sistema nervioso autónomo y ejecutivo en el cerebro, es la causa. Con el freno inhibitorio de la corteza prefrontal desaparecido, los sistemas nerviosos simpáticos de las personas con ME / CFS reaccionan ante el más mínimo estímulo dejándolos cansados ​​y atados.
Una prueba de malestar postexertional

Los japoneses se han sentido tan atraídos por las contribuciones del sistema nervioso autónomo a la fatiga que diseñaron la primera prueba que creen que puede medir con precisión la fatiga mental. Esta prueba simple de dieciséis minutos implica que los participantes tengan los ojos abiertos y luego cerrados durante tres minutos, seguidos por una prueba cognitiva de 4 minutos, seguida por dos períodos más de tener los ojos abiertos y luego cerrados. Durante este tiempo, se hace un EEG.

Una vez que comienza la prueba cognitiva, la actividad del sistema nervioso simpático se disparará, pero una vez que finalice la prueba, el sistema nervioso parasimpático debe intervenir para cerrar el sistema nervioso simpático y devolver el cerebro y el cuerpo a un estado de reposo. Los japoneses encontraron que la falla del sistema nervioso parasimpático para activarse después de la prueba cognitiva estaba altamente correlacionada con la fatiga. Esto sugiere que han producido una prueba que mide el malestar mental posterior al ejercicio.

Otra medida quizás única de PEM se produjo después de una prueba de ejercicio máxima. Cuando los japoneses usaron actigrafía para medir el movimiento, descubrieron que la prueba de ejercicio máxima arrojó los ritmos circadianos de los pacientes con EM / SFC (pero no los controles sanos).

Los ritmos circadianos son importantes para el sueño, la temperatura corporal y muchos otros procesos. De hecho, los japoneses descubrieron que cuando combinaban la privación del sueño con ritmos circadianos alterados podían reproducir ME / CFS.

El sistema nervioso autónomo también ha aparecido en sus estudios de sueño (y occidentales). Han encontrado ese "tono vagal" disminuido; es decir, la actividad reducida del sistema nervioso parasimpático durante el sueño evita que las personas con EM / SFC descansen por completo durante el sueño.


Los japoneses atribuyen la fuente de fatiga en EM / SFC a una falla en lo que llaman el sistema de facilitación en el cerebro. A medida que nos fatigamos, el sistema de facilitación salta para aumentar las señales que llegan de la corteza motora primaria a los músculos. Este aumento de "impulso" de la corteza motora impulsa a los músculos a trabajar más y activa más y más de ellos para que la actividad pueda continuar.
Agotamiento ME / CFS

Los japoneses creen que un sistema de facilitación roto impide que los pacientes con EM / SFC recluten los músculos que necesitan para superar la fatiga.

Sin embargo, el uso del circuito de facilitación para superar la fatiga y seguir trabajando y moviéndose tiene un costo. Este circuito se basa en el factor excitador glutamato. Eso está bien para períodos más cortos, pero la activación constante de glutamato produce altos niveles de factores que producen inflamación y estrés oxidativo. Los japoneses creen que con el tiempo estos factores inflamatorios causan daños al sistema de facilitación. A medida que se daña, nuestra fatiga aumenta y nuestra capacidad para reducir esa fatiga disminuye.

También hay un circuito de inhibición que los autores creen que está diseñado para desconectar el sistema de facilitación y devolver el cerebro y el cuerpo al reposo. Hace esto produciendo una señal de alarma (fatiga severa u otras sensaciones desagradables) que nos causa detener el movimiento y descansar.




Una vez que se ha producido el daño al sistema de facilitación, el circuito de inhibición se mantiene prácticamente a tiempo completo. El resultado de eso, por supuesto, es la fatiga severa e incesante.

Estudios posteriores sugirieron que el circuito de inhibición también puede volverse "clásicamente condicionado". Cuando se presenta al cerebro un entorno que se asocia con la fatiga, se activa una alarma, produciendo, irónicamente, más sensaciones de fatiga para devolver el cuerpo al reposo. (El acondicionamiento clásico de esta respuesta se demostró en controles saludables, por cierto).
Conclusión

Los autores creen que tres cosas han sucedido en ME / CFS

el circuito de facilitación que nos permite superar la fatiga ha sido dañado.
el circuito de inhibición que impide que el circuito de facilitación funcione se enciende en su totalidad.
el condicionamiento clásico produce otro factor inductor de la fatiga.

Los japoneses creen que también puede estar ocurriendo un proceso de fatiga similar en la esclerosis múltiple.

Su visión de la fatiga, entonces, en ME / CFS es diferente y similar a la que se encuentra en Occidente. Descartan la idea de que la producción de energía aeróbica o el funcionamiento muscular está dañado, pero creen completamente que la inflamación y el estrés oxidativo están causando problemas mitocondriales y dañando las neuronas en los cerebros de pacientes con EM / SFC. También creen que han identificado una red clave en la que esto sucede.

Dada la inclinación japonesa por el trabajo, tal vez no sea sorprendente que el exceso de trabajo y el estrés sean factores importantes en su hipótesis. Proponen que la activación continua del sistema de facilitación sin descanso puede ocasionar un daño permanente al sistema.

Mientras que los japoneses hacen algunos esfuerzos para ilustrar que se producen los mismos procesos en la fatiga aguda y crónica, no se presta atención a la posibilidad de un inicio agudo e infeccioso. Hasta donde puedo decir, ellos tampoco, curiosamente, demostraron una activación reducida de los músculos por la corteza motora en ME / CFS, una característica central de su hipótesis.

Su introducción del condicionamiento clásico probablemente levantará algunos pelos de punta, pero se demostró en un control saludable y parece ser una parte inherente del ser humano. Los japoneses parecen verlo como una característica importante pero secundaria que se vuelve significativa solo después de que se haya hecho el daño inicial.

En última instancia, los japoneses esperan utilizar datos sintomáticos, históricos, físicos, de laboratorio, conductuales, fisiológicos, de imágenes moleculares y de neuroimágenes para identificar a aquellos en riesgo de EM / SFC e identificar formas de prevenir que ocurran en primer lugar.

las cada vez más frecuentes noticias de investigación, inversiones y ensayos , junto con el sentid de humor es lo que nos mantiene esperanzados. Ojalá vayan dando resultados¡¡¡¡ Gracia s a todos

Gracias! "Un par de tratamientos"...demasiado bonito para ser verdad...a ver.

Estoy tratando de entrar en la web Health Rising para traducir la segunda parte del artículo y ver si Cort había publicado la tercera y no puedo entrar... o está caído algún servidor o es mi equipo...

Lo había copiado @crisis arriba, así que lo he copiado y pegado en Google Translate y poco más:

Cortene II: Un Nuevo Medicamento y Una Nueva Hipótesis para el Síndrome de Fatiga Crónica (EM / SFC)

Por Cort Johnson

La Parte 1 presentó cómo Cortene se involucró en el síndrome de fatiga crónica (EM / SFC) e introdujo su hipótesis de que una mala adaptación dentro del sistema límbico, que da forma a nuestra respuesta al estrés, puede ser la base de ME / CFS.

En la Parte II, Health Rising profundiza en los aspectos prácticos según la hipótesis de Cortene (dada la naturaleza prolongada de esta publicación, es posible que desee imprimir el blog con los botones de impresión / PDF en la parte inferior izquierda del mensaje).

Estrés
"Stress" es un término desafortunado. Usualmente pensamos en el estrés como emocional; en biología, sin embargo, estrés significa cualquier amenaza que interrumpa el equilibrio (u homeostasis) del cuerpo. La respuesta al estrés o el eje HPA, prepara al cuerpo para responder a la amenaza. Cualquier amenaza, ya sea infecciosa, emocional, física, química, etc., iniciará la respuesta al estrés.

Una vez activada, la respuesta al estrés suprime funciones no críticas tales como el crecimiento y el metabolismo (es decir, hipotiroidismo, ligado durante mucho tiempo a EM / SFC) y la reproducción (es decir, hipogonadismo, también relacionado con EM / SFC). También libera cortisol para asegurarse de que el cerebro, el corazón y los músculos tengan suficiente glucosa (a expensas de funciones menos críticas como la digestión). El cortisol también prepara el sistema inmunitario para la acción (y tiene un efecto proinflamatorio retardado).


Como se señaló en la Parte 1, los estudios indican que el estrés crónico provoca una progresión del cortisol alto a bajo y puede provocar el desarrollo de sensibilidad al cortisol, una situación en la cual el cuerpo se vuelve más sensible al cortisol. (Cuando se produce sensibilidad al cortisol, el cortisol bajo puede tener los mismos o mayores efectos que el cortisol alto en individuos sanos). Este aumento de la sensibilidad al cortisol no puede medirse mediante pruebas de cortisol / sinácido (que miden el nivel no efecto) pero sí resultados de cambios epigenéticos que puede ser mostrado.

Los estudios indican que los pacientes con EM / SFC muestran las mismas alteraciones en los niveles de cortisol y la sensibilidad al cortisol observada en el estrés crónico. Estos hallazgos ayudan a explicar la superposición de los síntomas inmunes y metabólicos que se encuentran en EM / SFC y el estrés crónico, pero no explican los problemas neurológicos encontrados en EM / SFC.

La respuesta al estrés también involucra neurotransmisores cerebrales como la serotonina, la norepinefrina, la dopamina y el GABA (ácido gamma-aminobutírico), que se enfocan y tratan el estrés en una manera específica. Estos neurotransmisores, que han sido subestimados en la investigación de EM / SFC: están en el centro de la hipótesis de Pereira.

Los estudios en animales indican que las respuestas a corto, mediano y largo plazo al estrés se rigen por dos factores, CRF (factor liberador de corticotropina) y UCN1, que afectan la liberación de serotonina (y norepinefrina) en el cerebro y cortisol (y epinefrina) del glándulas suprarrenales.
Si estos dos factores realmente controlan la respuesta al estrés en humanos, Pereira / Cortene creen que si pueden acceder al interruptor que los controla pueden restablecer el sistema de respuesta al estrés. Eso se puede lograr, creen, alterando los receptores que se encuentran en las neuronas que rigen la respuesta al estrés.

Algunos antecedentes ...
El factor liberador de corticotropina (CRF o CRH) es una hormona producida en respuesta al estrés que inicia y da forma a la respuesta al estrés. Tiene dos receptores a los que se puede unir en las neuronas: CRF1 y CRF2.

Los receptores son proteínas en la superficie de una célula que hacen posible que la célula responda a su entorno. Cuando las moléculas se unen a los receptores, desencadenan acciones en las células, como la producción de hormonas, neurotransmisores, citoquinas, etc.
Sin embargo, las células no solo responden a su entorno. Al alterar el tipo y número de receptores en su superficie, determinan los tipos de respuesta que son posibles.
Como veremos, las células a menudo se preparan para un tipo de acción al cargar su superficie con un tipo de receptor. En el escenario a continuación, diferentes niveles de estrés; es decir, diferentes niveles de CRF, tienen efectos muy diferentes sobre dos receptores encontrados en las neuronas de respuesta al estrés.

Dependiendo de la cantidad de hormona del estrés que presente CRF, uno u otro receptor dominará la superficie de nuestras neuronas de respuesta al estrés. Cada uno de esos receptores, a su vez, tendrá efectos muy diferentes sobre la cantidad de serotonina que producirán esas neuronas. Vigila la serotonina en el siguiente escenario:

Estados de bajo estrés (CRF1): bajos niveles de estrés (CRF bajo) activan los receptores CRF1 en neuronas liberadoras de GABA de los núcleos del rafe y el sistema límbico, lo que desencadena la liberación de GABA, que disminuye la liberación de serotonina en el sistema límbico. Durante bajos niveles de estrés, entonces, CRF actúa a través de CRF1 para inhibir la serotonina. (El receptor CRF1, entonces, inhibe la serotonina).


Estados de alto estrés (CRF2): altos niveles de estrés (CRF alto) hacen que los receptores CRF1 abandonen la superficie (o internalicen) en las neuronas liberadoras de GABA y atraigan los receptores CRF2 a la superficie de las neuronas liberadoras de serotonina. Durante el estrés intenso, CRF actúa a través de CRF2 para eliminar la serotonina. (CRF2, entonces, aumenta la serotonina).

Urocortina 1 (UCN1): UCN1 es un péptido que interactúa con CRF1 y CRF2. Cuando el estrés se disipa, UCN1 hace que los receptores CRF2 se internalicen en las neuronas liberadoras de serotonina, y el sistema regresa a la línea base. UCN1, entonces, normaliza la respuesta al estrés.

Aparece un sistema disfuncional Paso I: liberación de serotonina
La serotonina es el coco en esta hipótesis. En el cerebro, la serotonina es producida por los núcleos del rafe en el tronco encefálico y las neuronas de serotonina se extienden por todo el sistema límbico (incluido el hipotálamo) y la corteza prefrontal, afectando a todos los otros neurotransmisores y coordinando la respuesta al estrés.
Paso II: Desensibilización
Los núcleos del rafe y el sistema límbico moldean la respuesta al estrés (incorporando evaluaciones de riesgo, recompensa, historia, etc.), pero bajo un estrés intenso pueden desensibilizar los autoreceptores 5HT1A que normalmente detienen la respuesta al estrés, permitiéndole escapar de control. Pereira / Cortene creen que esto es lo que está sucediendo en ME / CFS.

Ninguna parte estimulante del cuerpo está diseñada para estar "encendida" todo el tiempo. Debido a que estimular cualquier sistema durante demasiado tiempo hará que se descomponga, cualquier respuesta estimulante viene equipada con frenos. Los frenos de una respuesta de serotonina fuera de control en el cerebro son los autoreceptores de serotonina 5HT1A. ("Auto" significa que cuando estos receptores detectan la serotonina alrededor de una neurona en particular, reducen la liberación de serotonina en la neurona).

Los estudios tanto en animales como en pacientes con EM / SFC sugieren que utilizar el sistema de respuesta al estrés de la serotonina durante demasiado tiempo hace que el "freno" 5HT1A falle y los autoreceptores 5HT1A se vuelvan insensibles.

Con eso, la base de esta hipótesis está completa.

Paso III: comienza el Síndrome de Fatiga Crónica (EM / SFC)
En situaciones de estrés intenso (por ejemplo, infección, trauma, angustia emocional), los altos niveles de CRF en los núcleos del rafe (y el sistema límbico) impulsan a la serotonina promoviendo los receptores CRF2 a la superficie de las neuronas productoras de serotonina. Los altos niveles de serotonina producidos hacen que el "freno" 5HT1A falle. Una vez que eso sucede, los altos niveles de serotonina evitan la liberación de UCN1 y el restablecimiento de la homeostasis.

Las neuronas productoras de serotonina y la serotonina desempeñan papeles clave en la hipótesis de Peireira.

UCN1, recuerda, hace que la serotonina que promueve los receptores CRF2 desaparezca de nuevo en la neurona. Con UCN1 incapaz de devolver el sistema a la normalidad, los receptores CRF2 permanecen en la superficie de la neurona, diciéndole que siga bombeando serotonina.

Con las neuronas (en los núcleos del rafe y el sistema límbico) ahora repletas de receptores productores de serotonina (CRF2), y los frenos en la liberación de serotonina han desaparecido (autoreceptores 5HT1A desensibilizados), el eje HPA se ha sensibilizado. Ahora incluso estresores menores, como el ejercicio o el estrés emocional, o incluso la estimulación (luz, sonido, conversación) pueden iniciar una importante respuesta al estrés. Esto es lo que Pereira / Cortene creen que está sucediendo en ME / CFS (y probablemente en enfermedades relacionadas como la fibromialgia).

Los estudios en animales demuestran cómo se produce esta progresión. El estrés intenso o prolongado (especialmente temprano en la vida) hace que los receptores CRF2 permanezcan en la superficie de las neuronas mucho después de que el estrés desencadenante haya causado la desensibilización 5HT1A y problemas de conducta (memoria y capacidad de aprendizaje alteradas, ansiedad, comportamiento similar al TEPT).

Hay esperanza para estos animales, sin embargo. La eliminación de los receptores CRF2 que promueven la serotonina (a través de sofisticadas técnicas experimentales) elimina la desensibilización de 5HT1A y los problemas de comportamiento.

Consecuencias del exceso de serotonina
Si los cerebros de los pacientes con EM / SFC se convirtieron en máquinas de bombeo de serotonina, ¿qué causa la inmensa fatiga y el malestar postesfuerzo encontrado en esta enfermedad?

Resulta que la serotonina juega un papel vital en la corteza motora y la médula espinal también. En niveles bajos, aumenta la excitabilidad de la neurona motora, haciendo que los músculos sean más receptivos. A medida que la actividad aumenta, los niveles de serotonina aumentan, y las neuronas / músculos motores se vuelven aún más receptivos.

Sin embargo, cuando los niveles de serotonina se vuelven demasiado altos, inhiben las señales de la neurona motora, previniendo la contracción muscular (para evitar el daño muscular). Varios estudios sugieren que la excitabilidad reducida de la corteza motora, la preparación motora, el rendimiento motor y la activación central durante el ejercicio pueden estar presentes en ME / CFS.

Pereira / Cortene creen que la respuesta de serotonina hipersensible en los pacientes con EM / SFC hace que alcancen este umbral muy rápidamente. Curiosamente, su hipótesis también puede iluminar una experiencia inusual que muchas personas con EM / SFC pueden sentir: que los músculos se sienten más como atrapados o paralizados que porque se han quedado sin energía, y que cualquier estimulación puede empeorar la situación.

Los aumentos de la serotonina se han relacionado directamente con el aumento de las sensaciones de dolor, la disfunción cognitiva, la migraña, las sensibilidades (luz, sonido, etc.), la disfunción del sueño y la despersonalización. Indirectamente, al estimular otros neurotransmisores como la dopamina y la norepinefrina, la serotonina regula todo, desde el comportamiento (por ejemplo, humor, percepción, recompensa, ira, agresión, atención, apetito, memoria, sexualidad) hasta la fisiología (p. Ej., Funcionamiento gastrointestinal, sangre presión, frecuencia cardíaca).

Pero, ¿por qué estas adaptaciones CRF2 / CRF1 postuladas no se muestran en la investigación de ME / CFS hasta la fecha? Las pruebas de sangre y otros fluidos corporales no detectarán un problema existente solo en neuronas específicas en el cerebro. Tampoco se puede medir la producción de serotonina de estas neuronas específicas. Si bien el líquido cefalorraquídeo puede acercarse, le falta la precisión para identificar un problema que involucre un pequeño subconjunto de neuronas en el cerebro. Se necesitan biopsias de neuronas específicas en los núcleos del rafe y el sistema límbico en el cerebro.

Algunas pruebas indirectas sugieren que esta hipótesis puede ser correcta. Las neuronas del sistema límbico postuladas por Pereira / Cortene como problemáticas son, de hecho, las mismas regiones cerebrales que se encienden en el trabajo ME / CFS de Nakatomi. El estudio de exploración de mascotas de 2005 de Cleare indica que los autoreceptores 5HT1A están insensibilizados en todo el sistema límbico en EM / SFC; y Maes ha encontrado anticuerpos contra la serotonina en la sangre de los pacientes con EM / SFC.

Por supuesto, hay más en EM / SFC que los químicos cerebrales alterados.

¿Cómo explica esta hipótesis el hipometabolismo visto por Naviaux, Armstrong, Fluge y Mella y Davis?
La hipótesis de Pereira / Cortene propone que un eje de HPA sensibilizado provoca incluso pequeñas tensiones (incluida la enfermedad misma) para liberar cortisol en un sistema con una mayor sensibilidad a cortisol. El exceso resultante de estimulación con cortisol crea resistencia a la insulina, una situación en la que el cortisol inhibe la absorción normal de glucosa por las células por las células.

El resultado es un aumento en los niveles sanguíneos de insulina y glucosa, que se ha demostrado que están presentes en pacientes con EM / SFC (Armstrong / McGregor). Las elevaciones en insulina y glucosa en suero ME / CFS también podrían explicar el trabajo de Ron Davis, en el cual las células sanas se vuelven anormales en ME / SFC pero permanecen normales con la adición de piruvato (que reduce la resistencia a la insulina en animales). La falta resultante de glucosa en las células ME / CFS también podría explicar por qué estas células parecen estar usando sustratos que no son de glucosa (Naviaux, Fluge y Mella).

¿Qué hay del sistema inmunológico?
La noción de un eje de HPA sensibilizado también podría ayudar a explicar la disfunción inmune que se encuentra en ME / CFS. El cortisol tiene un efecto antiinflamatorio inicial y un efecto proinflamatorio retrasado que tiene la intención de tratar cualquier lesión que surja del estrés. En el estrés crónico, sin embargo, la estimulación excesiva con cortisol suprime Th1 (inmunidad celular) y promueve Th2 (inmunidad humoral), con los cambios concomitantes en citoquinas. Esto podría explicar por qué los pacientes con EM / SFC son propensos a ambas alergias (impulsadas por el aumento de Th2) y las infecciones oportunistas (impulsadas por la disminución de Th1). Tenga en cuenta también que, bajo ciertas circunstancias, un corticosteroide (que es esencialmente un imitador de cortisol) podría empeorar una respuesta de estrés en curso y empeorar ME / CFS.

Otros síntomas?
Un eje de HPA sensibilizado también provocaría un exceso de liberación de norepinefrina (NE) que podría explicar muchos de los síntomas autonómicos encontrados en EM / SFC, como una frecuencia cardíaca alta en reposo, baja variabilidad del ritmo cardíaco, presión arterial baja e intolerancia ortostática y anomalías del sistema gastrointestinal (que potencialmente conduce a un intestino permeable) y el sistema urinario.

¿Y las cuatro facetas de la enfermedad (mencionadas en la Parte 1)?
Diversos factores desencadenantes: cualquier estrés, por ejemplo, infección, angustia emocional, trauma físico, sustancias químicas, podría dar como resultado las inadaptaciones CRF2 / CRF1 postuladas. Un brote repentino de EM / SFC probablemente se deba a un único agente patógeno que barre un área. Además, Hickie descubrió en los estudios de Dubbo que diferentes desencadenantes infecciosos causan fatiga post-viral en ~ 11% de los casos. El hecho de que aquellos con la respuesta inmune más intensa (es decir, los síntomas más importantes) tendían a disminuir con EM / SFC, sugiere que para los factores desencadenantes infecciosos conocidos existe una propensión natural subyacente, probablemente genética, al desarrollo de EM / SFC (vea abajo).

Inicio súbito / gradual: las inadaptaciones CRF2 / CRF1 acumuladas a lo largo del tiempo podrían dar como resultado un eje HPA sensibilizado. Esto podría ocurrir a través de un estrés intenso suficiente para producir mala adaptación (aparición repentina) o la acumulación de tensiones subumbrales a lo largo del tiempo (inicio gradual).

Sesgo de género: la respuesta de estrés femenina libera más CRF que el macho, tiene más receptores CRF1 y CRF2 en general, tiene mayores concentraciones de CRF1 y CRF2 en ciertas partes del sistema límbico, y muestra tasas reducidas de internalización de CRF1 y CRF2. También existen otras diferencias, pero todas apuntan en una dirección que aumenta la respuesta femenina al estrés. Es importante destacar que muchas de estas diferencias surgen en la pubertad, lo que explica por qué el sesgo de género en EM / SFC solo es evidente después de la pubertad (es decir, sin diferencia de género antes de la pubertad).

Rango de síntomas y variabilidad: el trabajo con animales ha demostrado que las adaptaciones basadas en el estrés son específicas del estresor y dan como resultado diferentes inadaptaciones en el sistema límbico. Esto sugiere que la presentación de síntomas de un paciente con EM / SFC depende del historial de estrés acumulativo de ese paciente. Esto podría explicar cómo algunos pacientes pueden presentar síntomas principalmente físicos, mientras que otros tienen síntomas cognitivos principalmente. Los síntomas varían con el tiempo porque el nivel de la respuesta del eje HPA se ve afectado por el estrés que pueda tener el paciente en el momento de la medición. Esto explica por qué algunos pacientes pueden reducir sus síntomas con la meditación y otros ejercicios de relajación, mientras que otros no. También explica por qué poner a los pacientes bajo estrés (por ejemplo, a través de CPET o pruebas de ejercicio cardiopulmonar) mejora la coherencia de los resultados del estudio en ME / CFS.

Otra evidencia
Los riesgos de desarrollar EM / SFC y una mayor gravedad de los síntomas después de que uno tiene EM / SFC se han asociado con una amplia gama de genes implicados en el eje HPA y la serotonina. Esa lista incluye CRF2, CRF1, TPH2 (involucrado en la síntesis de serotonina), 5HTT (transportador de serotonina), NR3C1 (el receptor de cortisol), POMC (un precursor de ACTH, que desencadena la liberación de cortisol bajo estrés), y TH y COMT (ambos involucrados en la síntesis / descomposición de dopamina, epinefrina y norepinefrina).

Tenga en cuenta que todos estos genes están involucrados en la respuesta al estrés. Los defectos en ellos podrían dificultar el desenrollamiento o amortiguar una respuesta de estrés en curso o dar como resultado una respuesta de estrés hipersensible. Cualquiera de estas situaciones podría llevar a la pérdida del "freno" 5HT1A descrito en la hipótesis de Pereira, y potencialmente explicar los hallazgos de Dubbo.

Finalmente, la hipótesis de Peireira tiene algo que decir con respecto a los efectos mixtos que los antidepresivos ISRS tienen en las personas con EM / SFC. Las neuronas se comunican a través de neurotransmisores (como la serotonina) saltando la brecha entre ellos. Los SSRI funcionan bloqueando el transportador de serotonina (un canal en la neurona que recicla la serotonina en el espacio). Esto fue propuesto para resolver la depresión aumentando lo que se pensaba que era baja en serotonina.

De hecho, la depresión es causada por las altas liberaciones de serotonina de neuronas específicas. Al bloquear el transportador de serotonina, la serotonina se acumula fuera de estas neuronas hasta que, 2-8 semanas después, desencadena la 5HT1A autorregulación que reduce la liberación de serotonina por estas neuronas.

El problema es que los ISRS bloquean los transportadores de serotonina en todas las neuronas. Esto significa que los ISRS eventualmente reducirán la serotonina de las neuronas liberando el exceso de serotonina (a través de la autorregulación), pero también aumentarán la liberación de serotonina en cualquier otro lugar (solo que no a un nivel que desencadene la autorregulación). Esto es lo que causa los muchos efectos secundarios de los ISRS, y, en particular, estos son los síntomas de EM / SFC.

Esta larga visión general sugiere que la hipótesis de Pereira / Cortene podría explicar gran parte de lo que está sucediendo en ME / CFS. ¿Pero hay evidencia de que rechazar la actividad del receptor CRF2 como proponen podría funcionar?
En la Parte 3 profundizaremos en esa pregunta y describiremos el próximo ensayo clínico.

Llega la tercera parte y como era de esperar es interesantisima.Destaco un parrafo de todo el articulo:

"La mayoría de los investigadores han tomado esto como evidencia de un hipometabolismo, pero Cortene cree que puede ser el resultado de señales inhibidas de la neurona motora.

En otras palabras, no es que los músculos no puedan funcionar porque no están recibiendo suficiente oxígeno, glucosa, etc .; es que los músculos no se activan para que no funcionen, por lo que no absorben oxígeno, glucosa, etc., lo que a largo plazo puede provocar hipometabolismo y atrofia muscular. Eliminar el exceso de serotonina en el cordón haciendo que CRF2 internalice debería, teóricamente, resolver la causa de este problema."

https://www.healthrising.org/blog/2018/ ... cal-trial/

Muchísimas gracias compis.

Estoy siguiendo el tema directamente todo lo que puedo porque me parece que están apuntando bien, pero se agradece mucho el tener traducciones y resúmenes a manos para cuando no está "el horno para bollos".


Un abrazo,

Qué interesante las pocas ideas que he leído. Necesito dos meses para procesarlo. Mira que estoy con la evaluación mía de neurotransmisores. Me viene al pelo de mis propias teorías.

Buenos días,
Esta es la traducción de google, pero creo que se entiende.
Otra puerta que se abre, seguro que pronto habrá algo que cure o mejore a todos.
Un abrazo

Cortene - Un Nuevo Medicamento para el Síndrome de Fatiga Crónica (EM / SFC)
Pt III: El Ensayo Clínico


Enfoque de tratamiento

La nueva hipótesis propone que un receptor llamado CRF2, que activa las neuronas para que liberen serotonina, se ha vuelto inusualmente frecuente en partes de cerebros de pacientes con EM / SFC. Cortene cree que la liberación elevada de serotonina, en respuesta incluso a pequeños niveles de estrés, a su vez causa EM / SFC.

En la tercera parte, vemos por qué Cortene cree que su medicamento CT38 puede reducir los niveles de CRF2, los posibles efectos secundarios del medicamento, lo que estudios anteriores nos dijeron sobre el medicamento, donde Cortene está en proceso de obtener la aprobación de la FDA para el juicio y la configuración básica del ensayo.

Un pequeño resumen ...

El estrés libera CRF en los núcleos del rafe, que modula la serotonina en el sistema límbico.
Normalmente, el estrés bajo (niveles bajos de CRF) actúa sobre los receptores CRF1 para inhibir la serotonina; El alto estrés (alto CRF) actúa sobre los receptores CRF2 para aumentar la serotonina.
En ME / CFS, Cortene postula que los receptores CRF2 se han atascado en las superficies de las neuronas liberadoras de serotonina. Ahora el estrés bajo aumenta la serotonina en lugar de inhibirla.
Entonces ... la serotonina, liberada de esta manera y en el sistema límbico es el mal actor, pero solo porque CRF2 está estancado.

Dos enfoques para desactivar CRF2

El enfoque de escopeta: bloqueo de CRF2

Si la enfermedad es de hecho impulsada por la presencia de CRF2 en las superficies neuronales, el enfoque típico sería bloquearlo con un bloqueador o antagonista de CRF2, similar a Humira® bloqueando la citoquina TNFα (que disminuye la inflamación pero disminuye la defensa del sistema inmunitario) . Esto podría funcionar, pero la droga tendría que tomarse de forma crónica, y bloquearía los receptores de CRF2 por todo el cuerpo, y probablemente causaría importantes efectos secundarios, similar a un enfoque selectivo para un problema específico.


El enfoque afinado - Internalización de CRF2

En cambio, y este es el aspecto realmente fascinante de su enfoque, Cortene intenta imitar lo que el cuerpo hace naturalmente para terminar con la respuesta al estrés; es decir, sacar los receptores CRF2 de las superficies neuronales y enterrarlos dentro de las neuronas a las que pertenecen.

Este tipo de internalización del receptor, un proceso natural llamado endocitosis, normalmente se desencadena cuando el estrés termina, por UCN1, un agonista selectivo para CRF1 y CRF2. Sin embargo, Cortene cree que este proceso falló durante el evento (o eventos) que desencadenó EM / SFC (y algunas enfermedades similares). La presencia resultante de CRF2 en la superficie de las neuronas significa que el estrés posterior, incluso a niveles bajos, activa CRF2, causando la liberación desenfrenada de serotonina en los cerebros de los pacientes con EM / SFC.

Si el enfoque de Cortene funciona, teóricamente podría restaurar el sistema a una configuración previa a la enfermedad al evitar que la respuesta al estrés se active fácilmente. Le hice dos preguntas a Cortene: (i) ¿Hay alguna prueba de esta idea de que CRF2 podría estar estancado? y (ii) de ser así, ¿cómo podría ser internalizado? Para eso, ahora debemos recurrir a los datos de animales de Cortene.

La droga - CT38

El medicamento de Cortene, CT38, es un agonista de CRF2, es decir, estimula CRF2. Está compuesto solo de aminoácidos que ocurren naturalmente en el cuerpo humano. Se ha caracterizado en estudios con animales y en un ensayo clínico de Fase 1 en sujetos humanos sanos.

¿Hay alguna prueba de que CRF2 está atascado?

No hay un modelo animal para ME / CFS. Sin embargo, si en realidad la enfermedad resulta de que CRF2 es hiperactiva, la sobreestimulación de la vía de CRF2 en animales sanos debería causar los síntomas de la enfermedad. Los datos de animales de Cortene muestran eso. Las dosis altas de CT38, administradas rápidamente (o en bolo, para darle su término técnico), causan síntomas similares a los encontrados en EM / SFC. La frecuencia cardíaca de los animales aumenta, su presión arterial, temperatura corporal y motilidad intestinal se reducen, su producción de orina se ve afectada, su movimiento se reduce drásticamente y sus hormonas del estrés se liberan (norepinefrina y cortisona, el equivalente en ratas de cortisol). Estos cambios son temporales y vuelven a la normalidad una vez que desaparece CT38.

Estos hallazgos respaldan la idea de que ME / CFS podría ser el resultado de la retención de CRF2. También sugieren que una vez que la vía de CRF2 se vuelve hiperactiva, puede producir una serie de efectos involuntarios que experimentan los pacientes con EM / SFC, incluidos algunos que se han confundido con problemas de comportamiento o psicológicos, como dificultad para moverse.

¿Cómo se podría internalizar CRF2?

La mayoría de los receptores internalizan cuando se los somete a una estimulación intensa. Los datos en animales de Cortene demuestran esto: mientras que las dosis altas en bolo de CT38 causan síntomas similares a ME / SFC en animales sanos, las dosis en bolo muy altas no lo hacen, probablemente porque el CRF2 se ha internalizado. Sin embargo, los datos de Cortene también muestran que en lugar de usar dosis en bolo muy altas, que podrían ser inseguras, las dosis más bajas mantenidas durante un período de horas (por infusión) parecen internalizar CRF2 sin causar síntomas. Si la hipótesis de Cortene es correcta, esto teóricamente podría devolver el sistema de respuesta al estrés a normal.
Cortene informa que los datos de animales para CT38 se han presentado a la FDA y cumple con los requisitos generales para probar este tratamiento agudo (corto) en humanos.

El ensayo previo en humanos

CT38 se ha probado en un ensayo clínico de fase 1 en humanos. Este ensayo expuso a los sujetos sanos a una sola dosis en bolo, que se elevó sucesivamente en grupos de sujetos posteriores. El propósito del ensayo fue determinar el punto más allá del cual los efectos secundarios se vuelven inaceptables (conocida como la dosis máxima tolerada) y si estos efectos secundarios fueron similares a los observados en animales. (Como sucede a menudo con estos ensayos, los resultados contienen datos patentados e inéditos, pero Cortene informa que el informe completo del estudio de 4 volúmenes se ha enviado a la FDA). Alentadoramente, a las dosis en bolo probadas, los efectos secundarios en ratas y los humanos eran los mismos y consistían en dos efectos fácilmente monitoreados: incrementos temporales en la frecuencia cardíaca y disminuciones en la presión sanguínea.

Enfoques similares

Courtene no es la primera compañía farmacéutica que intenta internalizar los receptores en una célula. Un medicamento aprobado por la FDA, Leuprolide ™, previene la progresión del cáncer de próstata al causar la internalización de un receptor en el sistema reproductivo. Sin el receptor, la célula no puede activarse para liberar las hormonas que estimulan el crecimiento del tumor. Sin embargo, sin tratamiento continuo con Leuprolide ™, el receptor reaparece. Cortene no cree que esto suceda con CT38 porque, a diferencia del sistema reproductivo, el sistema límbico (que afecta a CT38) es de naturaleza dinámica; es decir, está diseñado para que CRF2 internalice, suba a la superficie, internalice, etc., en respuesta al estrés intermitente.



El próximo ensayo clínico

En 2017, Cortene reunió a un pequeño pero experimentado equipo de desarrollo de fármacos (Hunter Gillies, Sanjay Chanda, Michael Corbett) que ha estado involucrado en la aprobación previa de drogas. Hunter Gillies, que es MD y fisiólogo del ejercicio, fue fundamental para ayudar a un equipo a obtener la aprobación de medicamentos en una enfermedad que enfrentaba algunas de las mismas barreras en el mundo del desarrollo de medicamentos que ME / CFS enfrenta. No se sabía mucho sobre esa enfermedad (era poco frecuente), su causa no estaba clara y carecía de parámetros clínicos ampliamente aceptados para evaluar. El equipo utilizó la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) para obtener la aprobación regulatoria de esa droga.Cordón de fatiga crónica: Cortene está en proceso de solicitar la aprobación de la FDA y el IRB.Sanjay Chanda dirigió el desarrollo de fármacos para una empresa, más tarde adquirida por grandes farmacéuticos. que fue pionera en un nuevo enfoque basado en el boro, en lugar de basado en el carbono, para las drogas. Chanda es toxicóloga y tiene un gran conocimiento en el aspecto preclínico del proceso de desarrollo de fármacos (estudios con animales, química y formulación, etc.). Michael Corbett tiene experiencia en divulgación en comunidades en línea, lo que podría ser útil para movilizar a la comunidad ME / CFS si el medicamento funciona. Cortene está trabajando actualmente con diferentes proveedores para fabricar CT38 y para producir la formulación estéril para los pacientes. También están trabajando con varios laboratorios para garantizar la química médica apropiada (por ejemplo, confirmar la selectividad y potencia de CT38 para CRF2, biocompatibilidad del material de prueba, permitir mediciones de los niveles de CT38 en la sangre de los pacientes durante el tratamiento, etc.). Lo más importante es que tienen convenció a uno de los médicos más respetados en la comunidad ME / CFS para llevar a cabo el ensayo. Si todo va bien, la prueba comenzará en el segundo trimestre de 2018.

La FDA

Cortene se está preparando para solicitar la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) de la FDA para un ensayo de Fase 1/2. La prueba es la Fase 1 porque Cortene está probando la tolerabilidad y dosificación; y es la Fase 2 porque la eficacia y tolerabilidad solo pueden probarse en pacientes.

Esta prueba de prueba de concepto se archivará bajo lo que se conoce como solicitud de medicamento nuevo en investigación patrocinado por un médico (IND). Las aprobaciones FDA / IRB aseguran que se verifiquen todas las cajas; es decir, que el medicamento ha sido sometido a pruebas apropiadas en animales y cumple con los estándares de fabricación de medicamentos, y que el diseño del ensayo es seguro para los pacientes (o tan seguro como puede serlo en las primeras etapas de la investigación).

Tal aprobación generalmente toma un mes, solo después de que la aprobación FDA / IRB pueda comenzar el estudio. Cortene está comenzando el proceso de aprobación y espera que la prueba comience a fines de abril.

Los conceptos básicos de prueba

El ensayo se llevará a cabo bajo la supervisión de la Dra. Lucinda Bateman y Suzanne Vernon PhD en el Bateman Horne Center (BHC) en Salt Lake City, Utah. (La versión de prueba todavía no está abierta para la inscripción). La Dra. Bateman llegó al campo de ME / CFS después de que su hermana se enfermó con la enfermedad. Ha centrado su práctica en ME / CFS y FM desde 2000 y ha supervisado muchos ensayos clínicos.

Suzanne Vernon, la directora de investigación del Bateman Horne Center, es la ex directora de investigación de la Iniciativa Solve ME / CFS y una investigadora de CDC. En el SMCI concibió el primer ME / CFS Biobank y "construyó" el programa Research Institute Without Walls (RIWW), que enfatizó la colaboración y el intercambio de datos y trajo a muchos nuevos investigadores al campo.

Ha sido divertido conocer al equipo de Cortene y trabajar con ellos. Todos ellos aportan diferentes conocimientos a la mesa, todos son locos e inteligentes (y lo más importante) se exceden. Estoy muy emocionado de que la Dra. Lucinda Bateman sea la Investigadora Principal y el Centro Bateman Horne esté patrocinando esta prueba. El equipo del Bateman Horne Center tiene una amplia experiencia en la ejecución de ensayos clínicos y estamos muy entusiasmados de aplicar nuestra experiencia en investigación clínica a CT38 para EM / SFC. Estoy personalmente entusiasmado con esta prueba porque, como señaló en el primer blog de esta serie, el mecanismo de acción CT38 está en línea con mi investigación del eje HPA. - Suzanne Vernon

(En 2009, Vernon y Broderick publicaron un documento de modelado que sugería que el eje HPA podría reiniciarse rápidamente en ME / CFS).

El ensayo probará 3 niveles de dosis, cada uno en un grupo diferente de pacientes. El grupo inicial recibirá la dosis tolerada máxima determinada en la prueba humana anterior (es decir, la dosis a la que solo se informaron los efectos secundarios aceptables). Sin embargo, en lugar de usar una dosis en bolo de la droga, la droga se infundirá lentamente con el tiempo. El nivel de dosis aumentará en los siguientes grupos de pacientes, pero solo si no hay efectos secundarios clínicamente significativos en el nivel de dosis anterior.

Prueba de drogas

Cortene utilizará la prueba más rigurosa de su droga imaginable en esta enfermedad: una prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) utilizando una bicicleta estacionaria. (La mayoría de los ensayos en EM / SFC han empleado medidas de autoinforme para evaluar la efectividad del tratamiento). La prueba de ejercicio se realizará antes y después del tratamiento y medirá el consumo de oxígeno, la eficiencia ventilatoria, el trabajo realizado, el tiempo para alcanzar el umbral anaeróbico y otras medidas .

Si lo entendí correctamente, porque la capacidad de ejercicio se ve afectada por la altitud, algunos requisitos de altitud pueden ser necesarios. El ensayo incluirá a 18 pacientes de Salt Lake City / Utah o áreas similares. Si esta prueba de prueba de concepto es exitosa, probablemente justifique estudios más amplios en otras ubicaciones (y altitudes).

Cortene también utilizará medidas de autoinforme (es decir, puntuaciones analógicas visuales diarias para la fatiga, el dolor, el sueño, la cognición, síntomas similares a la gripe, dolores de cabeza / sensibilidades, dificultad para respirar, síntomas gastrointestinales, ansiedad y medidas de malestar post-esfuerzo o PEM ), así como el monitoreo continuo a través de Fitbit ™ y una prueba cognitiva diaria en línea, pero la inclusión de un factor estresante en el ejercicio eleva el nivel de la prueba significativamente.

El estudio incluirá una prueba de ejercicio cardiopulmonar antes y después.

Si Cortene puede mover la aguja en la capacidad de los pacientes con EM / SFC para hacer ejercicio y / o reducir la carga de PEM, habrá demostrado que puede romper probablemente la tuerca más dura de esta enfermedad. Le pregunté a Cortene por qué eligieron una prueba tan difícil como un punto final.

Todo se reduce a la serotonina. Como se explica en la Parte 2 de esta serie, la serotonina aumenta la excitabilidad de la neurona motora, pero demasiada serotonina (que emana del núcleo del rafe en la parte superior del tronco encefálico) inhibe las señales de la neurona motora (a través de receptores 5HT1A en la neurona motora, de donde emerge la cuerda). Durante los CPET, los músculos de los pacientes ME / CFS muestran una reducción de la absorción de oxígeno en relación con los sujetos sanos (Vermeulen 2014, Vermeulen 2010).

La mayoría de los investigadores han tomado esto como evidencia de un hipometabolismo, pero Cortene cree que puede ser el resultado de señales inhibidas de la neurona motora.

En otras palabras, no es que los músculos no puedan funcionar porque no están recibiendo suficiente oxígeno, glucosa, etc .; es que los músculos no se activan para que no funcionen, por lo que no absorben oxígeno, glucosa, etc., lo que a largo plazo puede provocar hipometabolismo y atrofia muscular. Eliminar el exceso de serotonina en el cordón haciendo que CRF2 internalice debería, teóricamente, resolver la causa de este problema.

Preguntas

¿Restablecimiento permanente del sistema?

Le pregunté a Cortene por qué creen que los receptores se están quedando atascados en la superficie de las neuronas de respuesta al estrés en primer lugar, y por qué no volverían a su posición inadaptada una vez que la droga ha sido detenida.

Cortene declaró que ellos creen que al menos una de las dos condiciones es necesaria para que los receptores CRF2 se bloqueen. O bien los pacientes han estado expuestos a una gran cantidad de estrés previo, que finalmente ha causado que los receptores permanezcan en las superficies neuronales, y / o tienen una predisposición genética a una respuesta de estrés más intensa que la habitual.

Varios estudios ME / CFS (ver Pt 2 de esta serie) sugieren que puede existir una predisposición genética a una respuesta al estrés inusualmente fuerte, que podría manifestarse de dos maneras diferentes. Se pueden producir niveles más altos que los normales de mediadores de estrés (p. Ej., CRF2, CRF1, serotonina, receptor de cortisol, ACTH) en respuesta al estrés y / o la capacidad de descomponer los mediadores del estrés (como serotonina, norepinefrina, dopamina) para regresar hasta la línea de base puede ser inhibido.

Si CT38 internaliza con éxito los receptores CRF2, Cortene cree que debería eliminar la dinámica desadaptativa que ha causado que el sistema se "atasque". Debido a que el medicamento no cambiará las predisposiciones genéticas de los pacientes, los pacientes con ME / CFS podrían estar en riesgo de otro estresor que causa que estos receptores se vuelvan a estancar.

Dado que la mayoría de los pacientes con EM / SFC eran normales antes del episodio de estrés que causó la mala adaptación, sin embargo, Cortene cree que fue la intensidad de ese estrés lo que provocó la disfunción. Eso sugeriría que evitar tensiones similares podría permitir que el sistema de respuesta al estrés evite "quedarse atascado" nuevamente. Además, si el fármaco funciona y un estrés intenso causa otra mala adaptación, el paciente podría, por supuesto, ser tratado de nuevo, aunque se requeriría una investigación adicional con CT38.

¿Dirigiéndose a los neurotransmisores?

Al pensar en su hipótesis y en su predicción del aumento de la norepinefrina en el sistema límbico, pregunté a Cortene sobre el fracaso del ensayo de Clonidina ME / CFS. La clonidina, después de todo, redujo los niveles de norepinefrina en pacientes adolescentes con EM / SFC, pero no solo no mejoró los síntomas, sino que empeoró a los adolescentes.

Cortene reconoció que existe evidencia clara de disfunción de norepinefrina en EM / SFC (por ejemplo, anticuerpos para receptores colinérgicos adrenérgicos y muscarínicos, disautonomía, elevación de norepinefrina plasmática), pero se descartó la falla del ensayo de Clonidina por falta de especificidad.

Cortene cree que su enfoque más específico le permitirá escapar del destino del ensayo de clonidina.

La clonidina, informaron, es una droga sucia que se une a múltiples receptores. Fue desarrollado para reducir la presión arterial, que se cree que actúa al actuar sobre el receptor I1. Se usó en el ensayo porque se sabe que reduce la norepinefrina en la sangre, pero debido a que la clonidina también activa el receptor alfa2, teóricamente debería aumentar la norepinefrina en el sistema límbico. Esto podría explicar los resultados de la prueba.

Es importante comprender que, a diferencia de la sangre, el cerebro no es un sistema de transporte, y los neurotransmisores (como la norepinefrina o la serotonina) varían de una neurona a otra. Esta es la razón por la que un ISRS, que bloquea indiscriminadamente el transportador de serotonina en todas las neuronas, no puede modular el sistema de serotonina y sus 15 subreceptores sin inducir numerosos efectos secundarios.

Entonces, ¿por qué CT38 es diferente? En primer lugar, Cortene informa que se probó frente a un gran panel de receptores, transportadores y canales iónicos, y se encontró que solo se unía a CRF2; es decir, es altamente selectivo para CRF2. En segundo lugar, mientras que los receptores CRF2 se encuentran por todo el cuerpo, la hipótesis de Cortene predice que estos receptores están en exceso solo en el sistema límbico, que CT38 apuntará y con suerte internalizará. La CT38 también llegará a los receptores CRF2 en cualquier otro lugar, pero es probable que cualquier internalización del receptor, en sistemas no adaptativos, se invierta (como los receptores objetivos de Leuprolide ™). Esto es respaldado por los datos de los animales, que no mostraron una pérdida evidente de efecto incluso durante meses de dosificación continua. Finalmente, si la internalización del receptor ocurre y persiste, CT38 no debería tomarse crónicamente.

Una droga experimental

Cortene advierte que CT38 y su enfoque son altamente experimentales con todo lo que eso implica.
Los datos en animales y humanos sugieren que el medicamento es seguro, pero debido a que no existe un modelo animal para EM / SFC, es imposible predecir cómo le irá a los pacientes con EM / SFC, que pueden ser notoriamente hipersensibles a las drogas.


Deberíamos saber en un par de meses si Cortene tiene razón sobre su hipótesis y su fármaco experimental para ME / CFS.

Este estudio de fase 1/2 debería ayudarnos a comprender si el medicamento puede mejorar la función o los síntomas en pacientes con EM / SFC. La hipótesis de Cortene, que la actividad del receptor CRF2 está causando o contribuyendo a ME / CFS es, sin embargo, solo eso, una hipótesis, ya que es imposible medir los niveles de CRF2 sin hacer una biopsia. La esperanza de Cortene de que una infusión lenta del fármaco restablezca de manera más o menos permanente el sistema de respuesta al estrés en EM / SFC no se ha probado, y Cortene no tiene conocimiento de un medicamento que haya producido el tipo de restablecimiento del sistema que esperan que ocurra.

La aprobación de la FDA y el IRB se espera que llegue en el próximo mes más o menos.

    Tenga en cuenta que la versión de prueba no estará abierta para la inscripción hasta después de la aprobación de la FDA y el IRB.
    El 4to blog de Cortene anunciará la apertura de la prueba y proporcionará los próximos pasos si la prueba es un éxito. El quinto blog proporcionará los resultados de la prueba.
    Estén atentos para un enfoque en el Centro Bateman-Horne durante las próximas semanas.

Gracias a todos por el esfuerzo. Lo estoy siguiendo desde hace dias aunque no comente. Parece que ese centro es bantante comprometido con el SFC e independiente al mismo tiempo por lo que voy leyendo, ¿no?

Comienza el ensayo del farmaco "cortene":

https://www.healthrising.org/blog/2018/ ... al-begins/

Lo bueno es que el tratamiento es rápido. 2 transfusiones. Pronto sabremos algo.

Muy interesante todo el estudio, esperemos que todas las esperanzas que tenemos depositadas se vean recompensadas.
Con muchas ganas de saber que tal van los ensayos.
Gracias a todos por vuestra labor

Otra hipotesis que enlaza o complementa la de Cortene:

https://www.healthrising.org/blog/2018/ ... -eds-pots/



El blog de hipótesis RCCX de Remy es el tercero de una serie de blogs de Health Rising que destaca hipótesis producidas por profesionales de la salud que intentan arrojar una nueva luz sobre el síndrome de fatiga crónica / espectro de fibromialgia de las enfermedades.

¿Qué pasa si ME / CFS es un proceso inteligente que se ha vuelto malo? - Veronica Mead
¿Podría el Síndrome de Fatiga Crónica (EM / SFC) ser una forma crónica de sepsis?

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La enfermedad crónica está explotando en los tiempos modernos. Se han propuesto muchas causas y tratamientos diferentes para estas enfermedades, pero ¿qué pasaría si existiera un hilo genético común que los relacionara a todos?

Según Sharon Meglathery, MD , quien sufre esta constelación de la enfermedad ella misma, ese hilo genético común podría encontrarse en el complejo genético llamado RCCX. Combinando su propia experiencia personal e historia familiar con su experiencia clínica trabajando con pacientes, nació la teoría de enfermedades crónicas de RCCX.
¿Qué es RCCX?

RCCX no es su típico "SNP" genético. De hecho, este complejo es completamente ignorado en las pruebas genéticas estándar realizadas por compañías como 23andme, lo que ayuda a explicar por qué estas mutaciones genéticas comunes (hasta el 20% de la población) han escapado a la detección hasta ahora.
Gen RCCX y ME / CFS, FM, EDS y otros

Meglathery cree que mezclar y combinar genes en el complejo MHC, que afecta la respuesta a todo tipo de factores estresantes, así como al sistema inmune y las hormonas, puede desempeñar un papel en ME / CFS, FM, EDS y otras enfermedades.

RCCX es, en cambio, un complejo de cuatro genes diferentes, ubicado en la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) del cromosoma 6. Las variaciones en el complejo RCCX pueden contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad.

Los genes que comprenden el código de clúster RCCX para enzimas y proteínas que influyen sustancialmente en las respuestas a factores de estrés y señalización de peligro de célula. También afectan la respuesta inmune innata así como la poda sináptica y dendrítica en el cerebro, los niveles de hormonas sexuales, el equilibrio de líquidos y sal y la integridad de la matriz extracelular (MEC).

Los genes que componen el clúster RCCX son los siguientes:

R = RP1 (también conocido como STK19)
C = C4 (complemento 4)
C = CYP21A2 (esteroide 21-hidroxilasa)
X = TNXB (tenascina-X)

Esencialmente, estos genes hacen copias múltiples de ellos mismos, que se llaman variaciones en el número de copias. A menudo se comportan como una unidad con los genes eliminados y duplicados juntos , en lugar de como cuatro unidades separadas. RCCX es el único lugar en el genoma humano donde los genes viajan juntos de esta manera. Debido a esto, las personas pueden heredar dos (o más) enfermedades raras simultáneamente a una tasa mucho más alta de lo que se esperaría por casualidad.

Los genes RCCX son muy inestables y pueden mezclarse y combinarse, mutando a menudo por razones evolutivas. Esta mezcla y correspondencia crea historias familiares llenas de enfermedades crónicas asociadas con estos genes. No es inusual que un paciente tenga un hermano con una manifestación, un padre con otro y que sus hijos también se vean afectados. De hecho, este patrón de historia familiar puede ser la mayor pista para detectar RCCX actualmente disponible.

Estos trastornos relacionados son de amplio rango y variables y probablemente incluyan las comorbilidades más comunes con EM / SFC, como EDS, POTS, MCAS, fibromialgia, sensibilidad límbica / sensorial, inmunodeficiencia, autoinmunidad y autismo.

El complejo RCCX se teoriza para conferir una susceptibilidad hereditaria a ME / CFS debido a la presencia de mutaciones homocigóticas o heterocigóticas de CYP21A2, con o sin co-herencia de una mutación TNXB, y también con o sin una mutación C4. Estas mutaciones pueden ser leves o graves, creando las diferentes presentaciones y niveles de enfermedad observados clínicamente.
Mutaciones de CYP21A2

Las mutaciones de CYP21A2 pueden explicar muchos aspectos de ME / CFS. No es raro que esta enfermedad comience con un estrés agudo, como una infección, y luego progrese a cambios en los sistemas nerviosos endocrino, inmunológico y autónomo.
Síndrome de fatiga crónica CYPAI2 del gen RCCX

La Dra. Meglathery cree que una "abrumadora de 21-hidroxilasa" puede jugar un papel importante en ME / CFS, FM, POTS y muchas otras enfermedades

El estrés hace que la enzima 21-hidroxilasa, codificada por CYP21A2, se "sature". Esto explicaría por qué puede haber muchos desencadenantes diferentes para ME / CFS, en lugar de un disparador específico que es el mismo para todos los afectados. Las mutaciones más leves pueden crear una especie de "cambio" de estrés, por lo que los síntomas no se experimentan hasta que se alcanza un determinado umbral.

Se sabe que los portadores de mutaciones de CYP21A2 antes de esta abrumadora tienen una respuesta de estrés exagerada y niveles bajos de cortisol basal, y esto probablemente crea un cableado de PTSD en el cerebro, con disautonomía y respuestas de peligro elevadas a lo largo del tiempo.

Esta teoría también se relaciona perfectamente con el trabajo del Dr. Robert Naviaux sobre la Respuesta al Peligro Celular en enfermedades crónicas, a medida que las mitocondrias se estresan y entran en un estado de dauer.

En condiciones de estrés prolongado, las personas con mutaciones de CYP21A2 que producen una 21-hidroxilasa defectuosa deben ahora duplicar la cantidad de una persona normal para tratar de sobrellevar el estrés. Esto crea un círculo vicioso de altos niveles de cortisol durante el estrés junto con cortisol basal inferior y más bajo hasta que la enzima 21-hidroxilasa se abruma y los niveles de cortisol y aldosterona caen en picado. En respuesta al cortisol basal bajo, se incrementa la hormona liberadora de cortisol (CRH), con todos los síntomas negativos asociados de intolerancia y sensibilidad al MCAS.

Además, los niveles de progesterona pueden, con el tiempo, pasar de ser muy bajos debido a la respuesta exagerada de estrés a muy altos durante la abrumación de la enzima, y ​​junto con esto, el cobre bioactivo posiblemente se puede agotar. Con la depleción de cobre, las vitaminas B pueden no metilarse adecuadamente.



La inflamación y los síntomas del MCAS provocados por el exceso de CRH y la desregulación inmune pueden causar confusión mental y otros síntomas, lo que hace que la persona afectada sea cada vez más intolerante con el estrés de cualquier tipo. Meglathery cree que mucha, pero no toda, la disautonomía con experiencia en EM / SFC y afecciones relacionadas se debe a la respuesta de peligro aberrante causada por las mutaciones del CYP21A2.

Esencialmente, Meglathery postula que las mutaciones CYP21A2 pueden producir un cerebro que está conectado para detectar y responder al peligro como resultado de influencias hormonales que van desde el útero hasta el útero. Con el tiempo, ella cree que este "cableado de estrés" se vuelve más prominente. La popularidad de los programas de reentrenamiento cerebral, como Gupta o DNRS que ayudan a superar un estado de amígdala particularmente grande y reactiva, sugiere que muchos pacientes con EM / SFC han descubierto que este es el caso.

Además, Ron Davis presentó recientemente la hipótesis de que las personas con síntomas de EM / SFC son impulsadas a tratar de "empujar" el estrés, manteniendo así el sistema de alarma activado. Ambas afirmaciones pueden explicarse potencialmente por las mutaciones CYP21A2 y el perfil de personalidad asociado al complejo RCCX.

Sin embargo, nada acerca de la teoría RCCX sugiere una enfermedad psicológica como causa de enfermedad o TCC como tratamiento primario. El estrés puede provenir de una amplia variedad de fuentes, ya sea física, emocional o infecciosa.
Mutaciones TNXB

El gen TNXB codifica la tenascina X, que participa en la disposición del colágeno en la matriz extracelular. Las mutaciones pueden conducir a cantidades anormales de TGF-beta, así como a problemas de señalización. Se ha encontrado que las anormalidades de TGF-beta están asociadas con endometriosis y otras condiciones escleróticas inflamatorias también.

La hipermovilidad articular se asocia con mutaciones TNXB, que a veces pueden ser lo suficientemente graves como para cumplir con los criterios del Síndrome de Ehlers-Danlos.

Las mutaciones de TNXB también pueden afectar profundamente la función de la Matriz Extracelular (MEC).
Mutaciones C4

Las mutaciones en C4, la segunda "C" en RCCX, también contribuyen a estados de autoinmunidad o de inmunodeficiencia. Las mutaciones C4 del complemento son las causas más comunes de deficiencia inmunitaria. Las mutaciones CYP21A2 más o menos mutaciones C4 también pueden servir para explicar los "subconjuntos" encontrados por Peterson en su investigación reciente.

C4 también tiene otra arruga interesante; lleva un retrovirus humano endógeno, HERV-K. El impacto de estos retrovirus no está claro. Algunos creen que son protectores, pero otros creen que son patógenos y están relacionados con muchas enfermedades, como la ELA . De cualquier manera, la presencia del retrovirus HERV-K debe investigarse más a fondo.
Pruebas

Las pruebas genéticas con orientación a SNP encontrarán solo algunas de las mutaciones más comunes y más graves y se perderán el resto de las personas afectadas por mutaciones más leves. No es posible buscar RCCX en 23andme.

Sin embargo, el módulo del gen RCCX se secuencia fácilmente. El problema radica en distinguir los pseudogenes de los genes que expresan. Un laboratorio de genética altamente sofisticado seguramente algún día podrá caracterizar estas mutaciones y desarrollar pruebas que puedan usarse fuera del entorno de investigación, pero hasta ahora no está disponible.
RCCX enciende los mastocitos

Meglathery cree que el complejo del gen RCCX podría estar activando los mastocitos, produciendo el síndrome de activación de mastocitos (MCAS) que se observa en ME / CFS y otras enfermedades.

En la actualidad, los médicos pueden usar un cuestionario, que incluye un historial detallado de antecedentes familiares en busca de comorbilidades de RCCX, al ver pacientes nuevos. Esto puede ser especialmente útil para pacientes con articulaciones hipermóviles (aunque los pacientes que no son hipermóviles no necesariamente descartan RCCX) para identificar si el paciente parece ajustarse al perfil de un grupo RCCX mutado. El Dr. Meglathery siempre realiza un examen físico, incluida una escala de Beighton , en todos los nuevos pacientes sospechosos de ajustarse al perfil de RCCX.

La Dra. Meglathery siente que CRH y sus receptores pueden ser la clave para manejar mejor este grupo de trastornos. La CRH activa las vías inflamatorias y los mastocitos y altera el desarrollo del cerebro en el útero. Básicamente convierte el estrés en enfermedad física. El bloqueo de estos receptores o la liberación de CRH podría tener efectos beneficiosos en nuestra población, que es también la hipótesis detrás del reciente estudio sobre Cortene , un agonista de CRF2.

Lamentablemente, medir el cortisol y otras hormonas esteroides es poco probable que sea útil para identificar problemas con el complejo RCCX. Los cambios en los niveles hormonales se caracterizan por cambios rápidos y dramáticos que es poco probable que se atrapen en un solo momento en el momento de la prueba.
Posibles vías de tratamiento

En este momento, el tratamiento está muy enfocado en el manejo de los síntomas, al igual que aquellos de nosotros con EM / SFC ya lo hacemos. Dado que todos tendrán diferentes manifestaciones, el tratamiento efectivo siempre será único, pero generalmente con un terreno común.

Meglathery ha encontrado que la berberina es útil en su práctica para disminuir la alta progesterona causada por la abrumadora acción de la 21-hidroxilasa, al desplazar la progesterona a andrógenos y estrógenos.

Los antihistamínicos pueden ayudar a tratar los síntomas de la liberación excesiva de CRH y otros medicamentos comunes de MCAS, como los estabilizadores de mastocitos. El tratamiento del MCAS, si está presente, es muy importante para reducir la carga de estrés general en el cuerpo y detener la respuesta al estrés agudo que empuja a la 21-hidroxilasa a abatirse.

La hidrocortisona puede ser una opción para tratar el cortisol basal bajo, con la advertencia de que puede exacerbar los estados de cortisol alto, conducir a la supresión suprarrenal y causar un trastorno hormonal adicional.

Los polisacáridos como manosa o quitina o monosacáridos como n-acetilglucosamina pueden ser útiles para el correcto funcionamiento de la MEC. Las modalidades de tratamiento, como la acupuntura, también pueden afectar la ECM de manera beneficiosa.

Para las deficiencias inmunológicas crónicas, la IVIG puede ser útil (aunque en este momento es difícil obtener la aprobación del seguro). LDN también puede ayudar.

Las formas biodisponibles de cobre también pueden ser útiles en el caso del agotamiento del cobre. Meglathery ha notado que algunas personas con la presunta presentación de RCCX en su consultorio responden a formas bioactivas de cobre, como MitoSynergy, con mayor energía, mientras que otras no lo hacen.

Las técnicas de manejo del estrés, como la atención plena o la meditación, así como los protocolos de liberación de trauma como EMDR también pueden tener valor.
Teoría de cambio de paradigma potencial

La teoría compleja RCCX demuestra un cambio de paradigma completo en la enfermedad crónica que es muy emocionante. El complejo RCCX es una forma para que los investigadores expliquen las diversas formas en que pueden presentarse las enfermedades crónicas, y luego las vincula a todas bajo un amplio paraguas de propensión genética.
Megalthery RCCX umbral de estrés biológico ME / CFS

La hipótesis de Meglathery postula que cumplir con un umbral de estrés biológico puede llevar a las personas con EM / SFC y otros trastornos a la enfermedad.

La Dra. Meglathery publicó por primera vez su teoría de sitios web en la primavera de 2016. Ella fue la primera en hablar sobre cómo cumplir con un umbral de estrés biológico podría enviar a la gente a la enfermedad, en lugar de un factor desencadenante específico. También fue la primera en concebir la idea de un perfil de personalidad asociado específico, aunque recientemente tanto Naviaux como Davis también han discutido esta idea en sus charlas.

La teoría RCCX es también el único paraguas que explica la alta tasa de enfermedades autoinmunes / inmunodeficiencia e hipermovilidad dentro de las personas con EM / SFC y sus familias.

La OMF está actualmente haciendo un estudio de genética / metabolómica en colaboración con Naviaux, que explora la nueva hipótesis que Janet Dafoe ha denominado "haplogenética". En este estudio, están explorando la idea de que la enfermedad ocurre en una situación llamada heterocigosidad, que ocurre cuando una copia de un gen (llevamos dos copias, una de cada padre) no funciona correctamente, lo que resulta en una expresión genética alterada. Pero, ¿y si no se trata de un solo gen, sino de la combinación de todos los genes en el clúster RCCX? ¿Podría ser este el eslabón perdido que estamos buscando?

Recientemente, los estudios científicos solo han servido para agregar más peso a la posibilidad de que las mutaciones en RCCX sean, de hecho, el hilo genético común que nos une a todos en la enfermedad crónica. Pero, por supuesto, solo el tiempo, más investigación y financiación adecuada contarán la historia con certeza.

Para obtener más información sobre este tema, visite el sitio web de RCCX. También puede unirse al grupo de debate RCCX y Enfermedades Crónicas en Facebook creado por el Dr. Meglathery.

Thx @Sanat Kumara,

Gracias por la currada!!!


Un abrazo,

WOWW a donde decis que hay que volar ... a Cortene le vamos a tener que dar al final el premio nobel. Os leere con calma, gracias a todos por la currada!!

¿Y qué me dirías si os dijera que el CT38 existe desde hace muchos años (Urocortin II) y que lo único que está haciendo Cortene es pagar la patente y poner la pasta necesaria para hacer el ensayo clínico (eso sí, sin dar datos de dosis y eso, no vaya a ser que nos dé por comprarlo y probar y se les acabe el chollo:

https://forums.phoenixrising.me/index.p ... -ii.58350/

https://en.wikipedia.org/wiki/Urocortin_II


Aquí se puede comprar:

https://shop.bachem.com/4040984.html


Anyway, esperemos que todo este hype alrededor del producto (en el cual yo, personalmente, habiéndome leído los mecanismos de acción confío bastante) y no sea otro clickbait más.


Un abrazo,

Notjustfatigue escribió: ↑17 Ago 2018, 21:23 ¿Y qué me dirías si os dijera que el CT38 existe desde hace muchos años (Urocortin II) y que lo único que está haciendo Cortene es pagar la patente y poner la pasta necesaria para hacer el ensayo clínico (eso sí, sin dar datos de dosis y eso, no vaya a ser que nos dé por comprarlo y probar y se les acabe el chollo?


Anyway, esperemos que todo este hype alrededor del producto (en el cual yo, personalmente, habiéndome leído los mecanismos de acción confío bastante) y no sea otro clickbait más.


Un abrazo,

Muchas gracias, @Notjustfatigue!

@Katai,

De nada.

Un abrazote!!

Me esta cosando seguir el hilo y no se si lo estoy entendio muy bien...

Sino he entendido mal estan basandose en las hipotesis que se centran en el sistema nervioso central, y de un medicamento que ya tenia un potencial economico... y lo que quieren es resetea el sistema limbico.

Pues no se, a mi por ahora no me convence mucho. Centrarse solo en el sistema nervioso central lo veo limitado. A mi las hipotesis del sistema nervioso central me convence mucho pero viendola como un puzle del mismo rompecabezas, si no se tienen en cuenta los sistemas perifericos y de forma bidireccional no lo termino de ver, porque y si se origina antes en estos o se esta retroalimentando. Aunque como digo no me estoy enterando muy bien y lo mismo me salto cosas o lo veo todo al reves

De todas formas creo que se necetaria mas investigacion ademas de crear subgrupos antes de ponerse a ensayar con medicamentos.