Re: Conferencia Olav Mella en Oslo
Publicado: 07 Feb 2018, 17:29
por Rosa Entrealmendros
Una traducción rápida al estilo Drive de Google:
“La autoinmunidad y el metabolismo en EM / SFC”
conferencia del profesor Olav Mella,
sala de oncología en el Hospital Haukeland universidad Universidad de Bergen
Oslo, Noruega. 22 de noviembre 2017
Me han pedido a dar una charla en la conferencia de ayer y de hoy, y utilizará el mismo material para hoy.
Voy a hablar de la autoinmunidad y sobre el metabolismo y un poco acerca de la conexión con los aspectos clínicos en la siguiente ronda.
A pesar de que existe un gran debate en los medios de comunicación, hay muy pocos dentro de entornos de investigación graves que ponen en duda el sistema inmunológico juega un papel en la EM. Lo que está en discusión es si se encuentra sólo en el comienzo de la enfermedad es importante, o incluso más en el curso de la enfermedad? Algunos creen que el sistema inmunológico juega un papel menos importante más adelante en el curso de la enfermedad, por lo tanto, no hay razón para hacer otras formas de manipulación o algo represivo en el sistema inmunológico. También tengo que decir que la autoinmunidad, que el propio cuerpo, el sistema inmunológico, reconoce su propio tejido como algo desconocido y reacciona a ella, lo más a menudo con un proceso inflamatorio ... ... La diferencia entre esta entre las personas sanas y aquellas con autoinmune enfermedades es muy fluido. Si lo hemos hecho análisis utilizando los métodos más sensibles disponibles en la actualidad en esta asamblea, a continuación, incluso aquellos que parecen estar sano, un porcentaje bastante alto, tendrá autoanticuerpos trazabilidad, es decir, los anticuerpos a su propio tejido. Así que la transición entre tener algo con el sistema inmune y tener un proceso autoinmune, es a menudo un fluido poco. Ya sabemos que ME pacientes tienen síntomas de estrés celular. Eso no es noticia. Pero hay un ambiente .. junto con, es decir, condiciones inflamatorias pro-inflamatorias ... es algo que predispone a la autoinmunidad en general. Al mismo tiempo, hay que decir que yo no puede ser una enfermedad autoinmune clásica con la inflamación en el tejido. Entre otros, hemos realizado algunos análisis sobre los pacientes, muestras de tejidos, y buscado este. También hemos hecho biopsias, y no hemos encontrado claros signos de inflamación en el tejido. Tampoco es el caso que en mí hay autoanticuerpos conocidos. Algunos otros procesos autoinmunes no están presentes aquí tampoco.
Sabemos que ME tiene una disposición genética. Si lo vemos en un montaje de la población, hay importantes estudios realizados en EE.UU., que muestran que si usted tiene uno en la familia, entonces la posibilidad de que pueda contraer la enfermedad sí mismo es 2,7 veces si usted es pariente de primer grado. Un poco menos si es un segundo grado. Es por lo tanto una predisposición genética, pero eso no quiere decir que todo el que tiene o me pone a alguien en la familia con él también. Por otro lado, sabemos que hay familias donde hay una acumulación masiva a través de muchas generaciones, así que hay algo aquí acerca de la genética que está subyacente. En nuestros propios estudios, se encontró que los familiares de pacientes con EM tienen una muy alta incidencia de otras enfermedades autoinmunes. Se puede vincular la autoinmunidad y me hizo un poco juntos. ME pacientes son 3-4 veces más frecuentes las mujeres en comparación con los hombres. Esta es recurrente también en enfermedades autoinmunes establecidos, donde puede haber hasta nueve veces más mujeres afectadas que los hombres. Es sobre todo porque el sistema inmunológico de la mujer es diferente que la de los hombres. Así es como tiene que ser. Con el fin de tener hijos que necesitan tener un sistema inmunológico diferente a la de los hombres con una mejor tolerancia de los tejidos extraños durante el embarazo. Hemos pasado revista a las familias donde muchos se ven afectados. Especialmente cuando la enfermedad tiene un inicio temprano y pensó que si hay algo de predisposición genética que nos puede poner en marcha, entonces eso es algo que perseguir. Por lo que hemos tomado muestras de sanos y enfermos en dos familias de varias generaciones y trató de ver si hay genes que se destacan, los cuales pueden apuntar hacia algo que está mal. Hemos encontrado algo en ambas familias, pero no es lo mismo. Lo interesante es que, sin embargo, apunta hacia el mismo sistema. No se ha publicado aún y no vendrá datos interesantes de esta. Tenemos una tercera familia donde no hay niños afectados, pero un buen número de jóvenes adultos en varias familias que viven en diferentes lugares del país. Creemos que hay un componente hereditario, lo que significa que no todo el mundo aquí en la audiencia me puede conseguir. Sin embargo, debe haber también un evento de disparo en la parte superior que puede, por ejemplo, ser una infección, con el fin de compensar la enfermedad.
Las citocinas se han centrado en gran parte en las enfermedades inmunológicas, también en mí. Ha habido muchas citoquinas que investigan. Te recuerdo que las citoquinas son materiales moleculares pequeños a menudo producidos por las células inmunes, sino también por las células del estroma, es decir, por otras células en el cuerpo. Que afectan al comportamiento de las células circundantes. Hornig y un grupo de colaboración de América han demostrado que el patrón de citoquinas es diferente para los tres primeros años después del debut de la enfermedad, de más adelante. Es como una especie de dibujo fuera fenómeno en el que se encuentra frecuentemente con micro citoquinas en una etapa posterior de la enfermedad que antes, donde hay una sobrepoblación de las citoquinas. Pero no es probable que sean grandes variaciones individuales, y es difícil encontrar un patrón consistente de mirar citoquinas. Llegó un estudio de Montoya y asociados en Stanford este año, que mostraron que dos citoquinas podrían distinguir a los pacientes de los controles. Al mirar muchas citoquinas diferentes, hay una cierta probabilidad de esto es un descubrimiento al azar. Pero hay otros estudios, así también apuntan hacia una de ellas que pueden ser válidas. Tal vez más interesante, en mi opinión, es que 17 de 51 citoquinas examinadas mostraron una correlación con la gravedad de la enfermedad. En otras palabras, la enfermedad más grave del paciente es, más probable estos 17 citoquinas son elevados. Pero entonces es una paradoja que algunos pacientes muestra muy clásico ME, sin embargo, tienen citoquinas completamente normales, al menos en comparación con la población normal. Por lo que es difícil concluir que existe una clara relación entre las citocinas y el cuadro clínico. ¿Qué es un rompecabezas para mí es que las citoquinas son algo que se produce a nivel local donde sucede algo. Se lleva a cabo donde hay un proceso inflamatorio. Y lo que a continuación se mide en la sangre es excedente que se libera en la sangre. Tengo algunos problemas para creer que encontraremos la solución de citoquinas, pero nos dice algo acerca de un proceso subyacente en muchos ME-pacientes que se relaciona con la enfermedad, pero puede no ser la causa.
Nuestro interés en Bergen en este campo proviene de la observación de los pacientes con cáncer recibe tratamiento y sorprendentemente se recuperó de la ME. Y los regímenes de tratamiento citostáticos ... Al principio parecía dar una mejora en la ME-paciente. Este paciente había recibido cuatro regímenes diferentes citostáticos, pero mejoró de sólo uno de ellos. Eso nos hizo pensar hacia las células B como una posible causa subyacente si esto tiene algo que ver con el sistema inmunológico. El hecho de que ella mejoró después del tratamiento citostático, hizo natural considerar el sistema inmunológico. Así que elegimos para seguir con la idea de células B y elegimos una manera selectiva para dirigirse a las células B. Eso fue dando un anticuerpo monoclonal, Rituximab, lo que redujo la cantidad de las células B a casi cero en la sangre periférica. Un estudio del Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. muestra que ME-pacientes tienen un predominio de un solo tipo de cáncer. Es linfoma de células B y es un subgrupo en particular no llama linfoma de células marginales que sabemos que es asociado con la activación inmune crónica. Por ejemplo, es más a menudo implicados en linfoma de células B en el estómago donde se conecta con la infección por Helicobacter pylori. Así que esto es más bien un fuerte indicio para mí-pacientes en general que tenga un exceso de activación del sistema de células B. Sin embargo, no hay evidencia para el sistema de células B que es la causa de la EM. Hemos publicado un estudio en el que hemos estudiado una citoquina que regula la maduración de las células B, BAFF. Y visto que en nuestro material del paciente se eleva, mientras que otra citoquina que también participa en la regulación de la línea de células B, aunque en una etapa posterior, no es elevado. Los datos de las intervenciones Rituximab podrían sugerir que un grupo subyacente de ME-pacientes pueden experimentar alivio de los síntomas después de la eliminación de las células B. Voy a volver a eso más adelante, pero ahora voy a decir algunas cosas acerca de algunos hechos conocidos.
Ahora estamos tocando un poco en lo que Katarina Lien se habla, que es el esfuerzo y el ácido láctico. Sabemos que los pacientes con EM tiende a llegar a lo que llamamos umbral anaeróbico con menores cantidades de esfuerzo. También observamos que el ácido láctico puede producirse en cantidades más bajas de esfuerzo y en especial por el esfuerzo repetido durante dos días consecutivos. Se ha observado en los rayos X que los pacientes con EM tienen cantidades consistentemente mayor que las personas normales de ácido láctico en el líquido que rodea el cerebro.
También tenemos datos que muestran que los pacientes con EM tienen un menor volumen de sangre que las personas sanas. Algunos podrían decir que esto es debido a la inactividad, pero hay otros hechos que hablan en contra de esto como una explicación. También tienen un volumen de sangre en el cerebro inferior en comparación con lo que es normal. Partes particulares del cerebro tienen una tasa de flujo de sangre inferior después de la actividad, y también ver un aumento en la cantidad de ácido láctico en el cerebro después de la actividad. Katarina mencionado que los pacientes también tienen una falta de regulación del sistema nervioso autónomo. Al menos el 15% de los pacientes ME-tiene lo que se llama intolerancia ortostática. Pero ¿cuál es la conexión entre el sistema inmune y síntomas de los pacientes? Cuando entramos en este campo en Bergen, fue a través de un enfoque terapéutico. Podría ser que mediante la manipulación del sistema inmune del paciente, sus síntomas podrían mejorar? Al mismo tiempo que pasamos mucho tiempo el primer par de años que se encontraban en este campo, para considerar cómo todo esto podría conectarse anatómica, fisiológica .. y hemos pensado en un montón de cosas. Para los mecanismos de control instancia del cerebro, pero al final llegó a la conclusión de que con el fin de explicar todos los síntomas de los pacientes tienen de muchos de los sistemas de órganos, debe ser algo a nivel subcelular que a su vez podría sugerir que algo estaba mal en la mayoría de las células en el cuerpo. O había un sistema muy extendido en el cuerpo implicado y desde muy temprano empezamos a considerar el suministro del vaso.
El problema podría ser la regulación del flujo sanguíneo y que los diferentes órganos del cuerpo no conseguir la cantidad necesaria en todo momento? Como usted probablemente sabe, la cantidad de sangre que se administra a áreas específicas del cuerpo varía mucho dependiendo de las actividades que estamos haciendo. Este sistema podría por lo tanto ser el vascular, los vasos sanguíneos y el flujo sanguíneo. Sabemos ya que también acabamos de escuchar de un cuidador, que muchos pacientes muestran signos de trastornos circulatorios, especialmente en las extremidades. La cianosis que va y viene. Alterada color de la cara, etc. Es evidente que hay algo que hacer con la circulación. La pregunta es, ¿es en el lado de la oferta del nervio, o en los propios barcos? Notamos con gran interés en 2011 una publicación de Escocia, donde habían usado un método común en la investigación de la circulación cardiaca, llamado vasodilatación mediada por flujo (FMD). Se observa la capacidad de los vasos para expandirse cuando estimulado. Esto se hace simplemente mediante la colocación de un manguito de presión arterial en el antebrazo y sosteniéndolo sobre la presión sistólica durante cinco minutos. Entonces se libera y se mide la función del recipiente grande que se encuentra en la transición entre el brazo superior e inferior. En circunstancias normales, el buque va a ampliar un poco como resultado de la simulación de la necesidad de más sangre. Esta prueba de Escocia, que también llevó a cabo un estudio de la microcirculación que no voy a decir más sobre, mostró que los pacientes ME sorprendentemente tenían una fiebre aftosa que estuvo en línea con la de los pacientes con hipertensión severa, hipertensión arterial, tiene. Como ME pacientes comúnmente son los pacientes con presión arterial normal, son un grupo de edad diferente, en su mayoría mujeres, esto fue muy sorprendente. Esto podría indicar que la regulación flujo de sangre en el lado arterial fue perturbado. Así que examinamos nuestros pacientes para este y el gráfico de abajo a la izquierda muestra los primeros pacientes que miramos. Vimos que el valor medio de estos fueron significativamente más bajos en comparación con los controles normales aquí a la derecha. También hemos tomado los pacientes que participaron en el estudio RituxME y los cuarenta inscrito en Bergen. También se examinaron para el mismo. Ellos están aquí. Vemos que los valores también hay significativamente más baja con tres ceros delante del número 1, el más alto encontramos diferente del material normal. Esto nos dice que pacientes con EM como grupo tienen una disfunción endotelial. ¿Y eso qué quiere decir? Bueno, significa que tienen menos capacidad para regular la circulación sanguínea que las personas normales. Entonces vemos que los valores se superponen con el grupo de control. Así que no podemos usarlo para el diagnóstico, pero, no obstante dice algo acerca de un sistema que está fuera de Balanse. Vamos a ir un poco más en la definición de la fiebre aftosa. Se ha demostrado que la fiebre aftosa puede correlacionarse con un gas producido en las células más lejanos en los vasos, las células endoteliales. Este gas se llama óxido de nitrógeno. Vive en el cuerpo durante sólo unos segundos hasta medio minuto, luego se descompone. Por lo tanto, se debe producir todo el tiempo, y cuando sabemos que los cambios en el flujo sanguíneo colosalmente en el lado de la arteria, a continuación, este sistema debe estar intacto. Debe ser sensible. Se requieren muy pocos cambios en la enzima control de este, antes de que la cantidad de óxido de nitrógeno puede caer. Pero este es un sistema bien regulado, y para la mayoría de nosotros, no nos damos cuenta esto como un problema. Sin embargo, en pacientes con EM, creo que esto es una explicación clave para algunos de los problemas que tienen. Pero, ¿qué es lo que me hace a los pacientes a tener estos valores bajos de la fiebre aftosa? ¿Hay, por ejemplo, autoanticuerpos que se unen a la enzima óxido nítrico impidiendo la formación de? No sabemos. Hemos buscado otras sustancias que tienen un efecto conocido de este tipo de investigación cardiovascular. Ellos no se cambian en ME-pacientes, de manera que no es la explicación.
Luego está el metabolismo. Una de las cosas que nos desconcertaron cuando entramos en este campo, era que todo el mundo decía ME-pacientes tienen pruebas de sangre totalmente normales. ¿Cómo pueden ser tan pacientes enfermos con tantos síntomas diferentes sin un análisis de sangre que muestra algo? Por lo que pensamos que teníamos que ir un poco más profundo y mirar otras cosas que normalmente no analizamos. Y luego nos fijamos en metabolitos, es decir, el volumen de las sustancias químicas a nivel subcelular. Para entonces no éramos los únicos en el mundo con ideas inteligentes. Al igual que presentamos nuestro trabajo, el estudio Naviaux salió. En realidad, fue una semana antes de que presentamos la primera edición, a continuación, llegó el papel Naviaux. Y, en un material relativamente limitado de pacientes, Naviaux ha hecho una gran cantidad de metabolito analiza - más de cien por paciente. Él encontró que hubo disturbios bastante fundamentales en el metabolismo en pacientes con EM. E interpretaron esto como una llamada condición de detención, una condición de hibernación, que se describe en los nematodos, pero nunca antes en los seres humanos. Y entonces llegó un estudio japonés que indica algo de la misma. Baja producción de ATP. Hicimos nuestro estudio, y es de lejos el más grande de éstos. Lo que vemos son signos de no haber producción de energía. Es un poco específicos de género, que es más pronunciada en las mujeres. Los hombres están parcialmente protegidos de acuerdo con el material que tenemos. Gran parte del material que utilizamos es los pacientes RituxME que llevaron a cabo los análisis de sangre tanto antes de empezar los tratamientos - esas son las publicadas aquí - y más adelante en el estudio. Y interpretamos esto, sin entrar en detalles, ya que la enzima que regula el flujo de piruvato en lo que llamamos el ciclo de Krebs, está restringido. Hemos hecho un montón que sugiere esto. Esto significa que los pacientes, cuando pueden no producir suficiente ATP .. Debido a que este sistema está hecho para nosotros para descomponer el azúcar, en particular para generar energía. El ATP es una fuente de energía, como Katarina habla. Y es sobre todo a través de la fosforilación oxidativa que este es un proceso eficaz. También hay otra manera, aquí arriba. El de la columna amarilla donde dice lactato. Eso es lo que usamos cuando nos encontramos a 400 metros. Después de haber corrido 300 metros, obtenemos completamente rígida en los músculos. Luego usamos el umbral anaeróbico en los últimos 100 metros. Una gran cantidad de ácido láctico en los músculos y creo que los pacientes con EM tienen esto en su vida cotidiana. Con sólo caminar unos escalones, se sienten esto de una manera completamente diferente a los que están sanos. En este estudio, fue, ante todo, los aminoácidos que miramos. Ahora hemos seguido mirar los ácidos grasos, la degradación de una gran cantidad de ácidos grasos en nuestro material del paciente. Vemos exactamente lo mismo, como si las fuentes de energía distintas de azúcar deben ser arrebatados en la producción de ATP. Por lo que encaja muy bien con la presencia del bloqueo del complejo enzimático piruvato dehydregonase. También hemos realizado estudios en los que hemos crecido células musculares normales en cultivo de tejidos y las expusieron al suero de los pacientes y de sujetos normales. Vemos que las células musculares se comportan de manera diferente. Así que hay algo que hacer con el suero de pacientes que hace que las células musculares normales se comportan de manera diferente de lo que hacen en el suero de la gente normal. No voy a entrar en detalles, pero fue este descubrimiento que me hizo tan descuidado en una reunión en Fredrikstad que indiqué a la asamblea que la enfermedad está en la sangre y no entre las orejas. Se me ha criticado por esto, y eso está bien. Me atengo a ella.
Estoy seguro que muchos de los que desea escuchar algunas cosas sobre el estudio RituxME. Voy a terminar con eso. Como la mayoría de ustedes probablemente saben, este es un estudio doble ciego, controlado con placebo. Tal como lo veo, este es un estudio muy bien realizado que no debería ser posible criticar después debido a la falta de calidad. Por desgracia, el punto principal en el estudio es negativo. Es decir, no podemos mostrar que la depleción de células B con rituximab causa progresión de la enfermedad de los pacientes a ser diferente del grupo de pacientes que recibieron placebo. Uno puede preguntarse por qué, y que pueda ser discutido considerablemente. Pero lo que creo es el mensaje más importante aquí es que tenemos que ser muy cautelosos al recomendar a los pacientes a ir a un lugar y recibir el tratamiento con rituximab. A pesar de que hay algunos que están dispuestos a darle. Lo hemos dicho todo el tiempo que hemos trabajado con esto, que no se recomienda el uso de este fuera de los estudios clínicos. Lo mismo se aplica a otras formas de tratamiento de drogas. Al menos los que pueden tener efectos secundarios significativos. Se debe llevarse a cabo dentro de los ensayos clínicos. Entonces uno se pregunta, ¿esto significa el final de Rituximab en relación conmigo? No estoy tan seguro de eso. Pero creo que con el fin de utilizarlo en otros estudios, necesitamos algún marcador para decirnos qué pacientes se benefician de ella. Sobre la base de lo que hemos visto de los pacientes, sigo pensando que hay un subgrupo que tiene un efecto. Sin embargo, no podemos identificarlos hoy a través de criterios clínicos.
El Ciclo-estudio, es decir, donde hemos utilizado ciclofosfamida, tiene preliminares muy buenos datos. Muchos pacientes están reportando mejoras. Pero el problema es que está tan bien tolerada como rituximab. Particularmente subjetiva .. La náusea es un problema importante, y estamos un poco confuso sobre qué hacer a continuación. Cuando nos fijamos en los datos de Rituximab, vemos que con el fin de tener la certeza de qué efectos que realmente estamos mirando, entonces tenemos que hacer una forma de estudio doble ciego, al menos, un estudio que puede decir algo acerca de los mecanismos que se encuentran en operación en el estudio. Así que estamos pensando en hacer un estudio doble ciego de ciclofosfamida. Es difícil, ya que la sustancia provoca náuseas. Incluso si damos un montón de medicamentos contra las náuseas, hay algunos pacientes que se vuelven náuseas y hay más náuseas entre los pacientes ME que en los pacientes con cáncer. Este es un tratamiento que proporcionamos a diario en la sala de cáncer. Los pacientes de cáncer rara vez tienen náuseas cuando toman la medicación contra las náuseas que proporcionamos, mientras que ME-pacientes, de hecho, lo hacen. Por lo que el tolerase es peor en los pacientes con EM que en los pacientes con cáncer. Así que nos encontramos en la etapa de pensamiento cuando se trata de ciclofosfamida. Pero debemos recordar que cuando tuvimos nuestras primeras observaciones de los pacientes, lo hizo con la quimioterapia que contenía ifosfamida o ciclofosfamida. Podría ser que la ciclofosfamida inmunosupresión no específica proporciona puede convertirse en una oferta terapéutica para los pacientes en el futuro. Pero no sabemos eso y no se recomienda la gente a experimentar con ella en el consultorio del médico local.
Gracias.
