http://simmaronresearch.com/2016/11/an- ... pathogens/
immune-systemThe immune system’s complexity reared its head again at this conference as Dr. Montoya showcased some of the findings coming out of his large immune studies at Stanford. Montoya’s assertions that chronic fatigue syndrome (ME/CFS) is similar to systemic inflammatory response syndrome and should be called an inflammatory disorder were intriguing indeed. It’s still, however, hard understand what is going on in the immune system in ME/CFS.
This is a long blog; if you just want the main findings a quickie overview is given at the end of it.
IMMUNE SYSTEM
Montoya’s huge (584 person!) and impressive immune studies – the largest ever done in this disease – dominated several presentations. The studies are bit unusual in that they contained about twice as many healthy controls (n=392) as patients (n=192). Montoya posted an impressive list of 30 researchers he’s collaborating with at Stanford and elsewhere.
He spoke of a complex immune situation often characterized by both up and down immune activation, but which strongly suggested chronic fatigue syndrome is an inflammatory disorder.
Cytokine Study
Cytokines are molecules produced by immune cells that regulate immune functioning in many ways. Montoya tested many cytokines (51) but only two popped out in the first run of this study. That was surprising; large studies are particularly good at finding small but still significant differences, but this study found few differences between the ME/CFS patients and healthy controls than some smaller studies.
Lipkin and Hornig enhanced their cytokine study results by controlling for duration. The key for Montoya was severity. When he added severity to the picture, the immune findings popped out. In the more severely ill patients a rather eye-popping third of the 51 cytokines tested (leptin, CXCL-1, CXLC10, GM-SF, IFN-Y, GM-CSF, IL-4, IL-5, Il-7, IL-12p70, IL-13, IL-17F, NGF, TGF-b, CCLI, SCF and TGF-a) – most of them pro-inflammatory in nature – significantly increased.
Montoya proposed that TGF-b, traditionally thought of as anti-inflammatory, may have been acting as a pro-inflammatory cytokine. That cytokine has shown up in several ME/CFS studies before.
Interlude: Cytokine Results Still All Over the Map
The results were encouraging, but cytokine results in this disease are still all over the map. For years researchers have thought they MUST be involved in ME/CFS, but cytokine results have been stunningly inconsistent.
For example, while a 145 person Australian study did, like Montoya’s study, find increased levels of cytokines (IL-10, IFN-γ, TNF-α), none of those cytokines showed up in Montoya’s results.
igg-antibodyA 99 person study from the Klimas group measuring 16 cytokines found significant alterations in 10 of them (increased – LT-a, IL-1a, IL-1b, IL-4, IL-5, IL-6, and IL-12; decreased – IL-8, IL-13 and IL-15.) IL-4/5-were increased in Montoya’s severe ME/CFS group, but IL-13 was decreased in the Klimas study and increased in Montoya’s.
Wyller’s recent large study of ME/CFS adolescents found no cytokine differences between those diagnosed with the Fukuda criteria cytokine and healthy controls. A Japanese/U.S. study found no evidence that either sleep deprivation or exercise effected cytokine levels as well.
The large Landi/Houghton 179 person study of longer duration patients found mostly cytokine reductions instead of increases (reduced levels of IL-7, IL-16, VEGF-a, CX3CLI, CXCL9; increased CCL24). If most of Montoya’s group were early-stage ME/CFS patients, that might help explain the differences, but we don’t know that they were. (Montoya did state that he is going to filter for illness duration.)
The Lipkin/Hornig cytokine study found increased levels of 16 cytokines in early or late duration patients vs healthy controls (IL-1a, IL-1ra, IL-4, IL-12p70, Il-13, CXCL8, TNFα, SFASL, CCL2, CCL3, CD40L, MCP1, TNFSF10, SCF, CFS1, and resistin). Only three of those (IL-12p70, Il-13, SCF) were found elevated in the Montoya study; thirteen were not.
An Australian study that tracked for severity in a different way from Montoya suggested that more severe patients do have higher cytokine levels. It found reductions in IL-1b, and increases in IL-7, IL-8 and IFN-y. Of those, IFN-y was increased in the Montoya study.
In a much (much) smaller cytokine study published earlier this year, Dr. Fletcher’s study suggested that dramatic shifts in immune functioning may occur over time. IL-a plays an important role in early ME/CFS and then declines. IL-8 levels were abnormally high early on but declined to lower than normal levels after a few years. Il-6 levels were low early on and elevated later. Ironically, the Montoya study didn’t find any of these cytokines elevated in his severely ill patients.
Conclusion (?)
Until cytokine results achieve more consistency they’re clearly not going to get traction in the medical world. The inconsistency seems surprising as most of these studies are from good labs. It’s possible, though, that subsets are mucking up the issue. Filtering for duration is clearly needed, and Montoya’s study suggested that filtering for severity is as well. The Klimas group’s Gulf War Syndrome study suggested that gender may need to be accounted for as well.
Dr. Peterson’s atypical patient subset may throw another loop into cytokine results. Peterson’s atypical ME/CFS subset group so dramatically affected cerebral spinal fluid results that it had to be excluded from the study altogether. Could this group be effecting blood cytokine results as well?
Researchers are not going to stop studying cytokines – they’re apparently too enticing – and it’s possible that studies underway may help us understand what is going on. If Lipkin/Hornig can, in their study underway, replicate their cytokine results in different duration patients – that will be something. Ditto with several good day bad day studies underway. If Montoya can duplicate the Lipkin/Hornig duration results that would really be something. Time will tell.
It’s also possible that cytokine levels per se aren’t as important as we might think. Broderick’s models suggest that context is key; in the right context a factor can be important even if it’s levels are not raised. His models suggest that treatments targeting just two cytokines might be able to enable ME/CFS patients to exercise again. (See upcoming IACFS/ME treatment blog).
Montoya’s network analysis indicated that Il-1B – an important regulatory cytokine associated with increased pain – was the most important factor 24 hours after exercise. That certainly makes sense given what we know about exercise and pain.
Another possibility is that cytokines in the nervous system are more important than those in the peripheral blood. It’s thought, for instance, that cytokines must contribute to central sensitivity syndromes (CSS’s) such as fibromyalgia as well, but a similar issue with consistency apparently applies there. Staud has suggested that cytokines probably play a major in CSS, but only within the central nervous system.
No Biomarker Yet – An immune signature that shows up only in the more severely ill gives us clues about the illness but obviously isn’t going to work as a biomarker. But what would happen if Montoya essentially shoved those people into a more severe state by having them exercise? Would adding exercise to the mix make the more moderately ill patients look like more severely ill patients?
Montoya’s Exercise Study
Would exercise make moderately ill ME/CFS patients in the throes of post-exertional malaise look like severely ill patients? The answer to that question was no.
Montoya’s maximal exercise test produced opposite results from the cytokine study done in patients at rest. This time, exercise reduced the levels of four cytokines (TNF-a, IL-8, CCL4, ICAM-1) while increasing the levels of only 1 (CXCL-10).
Both TNF-a and IL-8 increase during exercise in healthy people, however. The fact that both went down in ME/CFS patients may be notable. If immune exhaustion is present then perhaps one might expect cytokine levels to drop when the body is faced with an exercise stressor.
A 2014 review of exercise studies reported that while exercise does appear to effect the complement system and gene expression and increase oxidative stress in ME/CFS, it does not appear to effect cytokines. Montoya’s results suggested the opposite.
Genomics Study Suggests Chronic Fatigue Syndrome is an Inflammatory Disorder
At the Stanford Symposium, Montoya announced that the gene expression results indicated that ME/CFS was similar to a disease called systemic inflammatory response syndrome or SIRS. He repeated that assertion again; this time stating that ME/CFS was a “100% match” to SIRS. (The abstract was a bit more cautious, stating that the gene expression results were “very similar” to it and similar diseases).
SIRS
SIRS has been called a
“cytokine storm”
The concept of SIRS came out of ten years of work at a Toronto trauma lab by Dr. William Nelson. SIRS is a kind of cytokine “storm” – a term sometimes used in ME/CFS – which refers to a positive feedback cycle that results in higher and higher levels of cytokines. SIRS also effects both pro and anti-inflammatory cytokine levels as well.
SIRS refers to a state of systemic inflammation after infection or some other insult and can result in organ dysfunction and failure. Intriguingly, given the Australian metabolomic group’s suggestion that the metabolomic results in ME/CFS are similar to sepsis, it’s closely related to sepsis.
SIRS has other manifestations that some may find familiar. Increased heart rates, lower or higher than normal body temperatures, rapid breathing rates, and low white blood cell counts found in SIRS have also been found in ME/CFS. The rapid breathing rates, by the way, are associated with either increased metabolic stress due to infection or inflammation or may signal inadequate perfusion because of the onset of anaerobic cellular metabolism.
Other possible links include fibrin deposition, platelet aggregation, and coagulopathies aka Dr. Berg’s findings in ME/CFS some years ago. Dr. Montoya’s immense gene expression study almost couldn’t have uncovered a more interesting disease to link to ME/CFS. How serendipitous as well – if this all turns out – that Ron Davis and some members of his Open Medicine Foundation team have done an enormous amount of work on sepsis.
How is SIRS treated? In some ways (blood volume enhancement, anti-anaphylaxis drugs, selenium, glutamine, eicosapentaenoic acid, and antioxidants) that can be helpful in ME/CFS.
Epigenetic Modifications Point at Immune System and HPA Axis
Montoya’s epigenetic study suggested an infection (or some other insult) had indeed occurred in ME/CFS. Greatly increased rate of methylation in ME/CFS patients’ immune regulatory genes suggested some infection or other environmental insult had occurred.
Other epigenetic modifications were found to affect HPA axis genes. Given the strong interaction between the HPA axis and the immune system, it wouldn’t be surprising at all to find that some event had tweaked both the HPA axis and immune genes in many ME/CFS patients. (The Montoya group is currently engaged in a promising HPA axis study.)
Other gene groups affected by methylation (epigenetic modification) include genes that play a role in, yes, metabolism. One gene highlighted in a whole genome polymorphism study has been implicated in lactic acidosis (NUFS7). A polymorphism in this gene, which transfers electrons from NADH to CoQ10, could result in increased oxidative stress and reduced mitochondrial output.
Is Chronic Fatigue Syndrome an Inflammatory Disease?
Finding increased immune activation in severe ME/CFS patients, and with gene expression results a close match to SIRS, Montoya asserted that ME/CFS is an overactive immune disease and proposed that its new name should include the word “inflammatory.” Montoya results suggest this, but it’s hard to see how any consensus can be reached until we get more consistent results from the cytokine studies (???).
Pathogens
When asked about retroviruses, Montoya suggested there was no cheese down that tunnel. In several of his newsletters Montoya promised “exciting” new findings regarding pathogens but none were presented at this conference.
Allergy Study Reveals Intriguing Subset
Dr. Levine’s allergy study was, for me, one of the surprise highlights of the conference. This nice big study demonstrated how valuable a resource the multi-site ME/CFS experts centers are, and how valuable a tightly integrated network of research centers will be.
In one of the bigger ME/CFS studies to date, Levine queried 200 patients in five sites regarding the incidence of allergic symptoms/conditions and found that the presence of sinusitis and hives distinguished ME/CFS patients from healthy controls. (My guess is that the presence of sinusitis is overlooked and understudied in ME/CFS).
allergy subset ME/CFS
An allergy subset appears to have increased pain sensitization as well
The fact that having either of those conditions resulted in patients experiencing more pain suggested that an immune process was ramping up their pain levels. That hypothesis was strengthened when Levine found that this group also had a much, much higher incidence of migraine, tension headaches, back pain, neck pain, and fibromyalgia. Plus they had more gut and inflammatory symptoms. Something clearly appeared to be driving a pain sensitization process in these patients.
What is the tie that binds these findings together? Levine suggested it might be mast cell activation. Plus, Dr. Levine noted that both mast cells and neurons secrete two factors: nerve growth factor and substance P, known to increase pain. Then there’s tryptase to consider. A recent study suggested that modification of a tryptase gene could be behind some cases of EDS, POTS, IBS, ME/CFS and FM. Another suggested mast cell activation may be occurring in ME/CFS
This is the kind of study that makes you wonder why the heck it hasn’t been done before. The study was surely not expensive, yet it might illuminate much about ME/CFS. It was funded by the Hitchens Foundation.
POSTER: RNase L Returns? Novel Isoform of Ribonuclease L Shows up in Fibromyalgia
The idea that an important immune enzyme called RNase L had been broken into pieces and was not only no longer working properly but was actually causing channelopathies and other issues raised a great deal of interest in ME/CFS the 2000’s. At some point work on the enzyme stopped but RNase L was not forgotten.
In a surprise a Spanish group looked for and found the broken-up bits of the enzyme in fibromyalgia. The results were too variable for the 37 dKA form of the enzyme to be considered a biomarker but they did suggest that a subset of FM patients carried it.
Even more surprising was their finding of another broken up bit of RNase L (70 kDa) which was almost totally associated with the FM patients (p<.0001). They’ve create custom-made antibody to identify it and will apparently keep working on it.
PATHOGENS
POSTER: EBV Rides Again
We’ve heard so much about EBV over the years that we forget what a special virus it is. It’s’ true that almost everyone has been infected with EBV, and most have no problem with it, but EBV is no walkover.
When one is exposed to EBV later in life, it causes infectious mononucleosis (glandular fever) and is associated with several forms of cancer (Hodgkin’s lymphoma, Burkitt’s lymphoma, gastric cancer, nasopharyngeal carcinoma, central nervous system lymphomas). Evidence suggests that EBV infections result in a higher risk of many autoimmune diseases including dermatomyositis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Sjögren’s syndrome, and multiple sclerosis. Lastly, while hardly mentioned in the medical world (ME/CFS is not even mentioned in the Wikipedia article) but foremost in ME/CFS patients minds, EBV is a well-known trigger of ME/CFS.
EBV must have a multitude of tricks up its sleeve to contribute to so many illnesses. The idea that it plays a major role in ME/CFS has risen and fallen over the years. Right now, that idea seems to be more in its descendant phase, but as Dr. Klimas’s study shows, it ain’t over until it’s over; EBV may still very much figure in this disease.
Micro RNA’s – small bits of RNA – regulate which genes get expressed. It turns out that EBV, tricky virus that it is, encodes viral miRNA’s of its own. (EBV was the first virus found able to do this. Given the immense amount of EBV research being done (over 25 studies published in November alone) that was perhaps no surprise.)
HHV-6
HHV-6 appears to contribute to symptoms in ME/CFS
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were collected from ME/CFS patients and healthy controls before, during and after exercise, and various tests were done to assess EBV miRNA’s. Preliminary results suggested that ME/CFS patients’ cells express higher levels of EBV proteins than normal and thus might be more likely to support EBV reactivation.
Plus some strange features emerged. The immune cells in ME/CFS tended to be smaller and have less volume (Ron Davis has found something similar). Instead of forming a classic “pump” shape the ME/CFS nuclei take on a puckered and wrinkled look as if they were aged. Plus, when a key immune transcription factor called STAT I gets activated, presumably by the virus, it ends up in the wrong part of the cell – a pattern indicative of viral reactivation.
All of this suggests that EBV may be tweaking ME/CFS cells in strange ways and that the virus may still play a part in ME/CFS.
POSTER: A Better HHV-6 Test
It’s clear that herpesvirus tests leave something to be desired and Nancy Klimas’ group is attempting to find a way to improve the diagnostic effectiveness of the Elisa test. The current test are provide only yes-infected or no-not infected answers and are particularly unreliable at the high and low ends of the spectrum.
This study, involving Dr. Govindan from Tufts University and four Florida researchers, used various statistical tests to see if they could develop a truly “quantitative” Elisa for HHV-6.
The intercept they developed allowed them to accurately stratify patients, and showed that the HHV-6 intercept they produced was negatively associated with physical functioning; i.e. the higher the intercept – the worse the ME/CFS patients physical functioning was. This suggested that a) HHV-6 does contribute to the symptom burden in ME/CFS, and b) that this new test could aid doctors in determining when to apply antiviral therapies.
POSTER: Enterovirus Brain Infection Found
Dr. Chia’s work to get the medical world to take enterovirus infections in ME/CFS seriously continues. He gave a workshop on enteroviruses and seemed to be in demand; every time I saw him he was engaged in conversation with a group of people.
His poster highlighted the possible effects of enteroviruses in the most dramatic way. It told the story of a young man who first developed gut problems and then severe ME/CFS. Tests for herpesviruses were normal, but his Echovirus antibody levels were sky-high. Stomach and colon biopsies stained positive for enteroviruses but enterovirus RNA was not detected in his blood (it often isn’t).
Unfortunately, the young man failed to respond to either alpha or gamma interferon or to SSRI’s, benzodiazepines or acid suppressants. Repeated MRI’s of his brain and spinal chord were normal. Six years into his illness, at the age of 29, he committed suicide.
His ending was tragic, but his story was not over. His harvested brain provided clues as to what may have happened. Neither a brain culture nor an RT-PCR picked up signs of enterovirus, but a western blot found protein bands which were similar to those found in the young man’s stomach biopsies (but different from those found in tuberculosis and lymphoma).
Dr. Chia concluded that this finding replicated a similar finding dating back to 1994. He concluded that the
“finding of viral protein and RNA in the brain specimens ….is consistent with a chronic, persistent infection of the brain causing debilitating symptoms. EV is clearly one of the causes of ME/CFS, and antiviral therapy should be developed for chronic EV infection.”
Like herpesviruses, most enteroviral infections are passed off quickly, but like herpesviruses, enteroviruses are also associated with serious disorders including polio, meningitis, myocarditis, hand, foot and mouth disease and others. According to Wikipedia, treatment for enterovirus infections is primitive, consisting mostly of relieving symptoms such as pain as they occur.
One hopes at some point an independent lab will take up Dr. Chia’s work and give it the replication it needs and he deserves.
Conclusions
The cytokine findings are disappointingly inconsistent, but the immune system is a vast place and gene expression, epigenetic modeling and other studies continue to point a finger at it. The Montoya studies should tell us much, plus the entry of noted researchers such as Ian Lipkin and Mady Hornig, Maureen Hanson, Derya Unutmaz, Michael Houghton and Patrick McGowan into the field ensure that we’ll be learning much more about the immune system in the years ahead.
Marshall-Gradisnik’s NCNED team is churning out immune studies at a rapid rate, Broderick’s early modeling studies suggest an immune focused 1-2 punch may knock out post-exertional malaise, and Fluge and Mella are testing another autoimmune drug, cyclophosphamide, in clinical trials.
Both Fluge/Ron Davis believe an immune process may be targeting energy production in our cells, the same may be true for ion channels, and it’s now clear that an autoimmune process is producing POTS in some patients. Every microbiome study thus far suggests altered microbial diversity and/or gut leakage into the blood could be sparking an immune response.
The Simmaron Foundation’s expanded spinal fluid study should give us a better handle on what’s happening in the brain just as new techniques to measure the amount of neuroinflammation present in the brain come online.
Finally, it’s encouraging that researchers are getting serious about subsets – and finding them when they look for them.
Major Findings
Increased levels of pro-inflammatory cytokines are associated with increased severity in ME/CFS;
Exercise, on the other hand, appears to down-regulate cytokine levels in ME/CFS including several cytokines that are typically increased during exercise in healthy people;
Gene expression results suggest ME/CFS is very similar to a sepsis-like condition called systemic inflammatory response syndrome (SIRS) which shares some other characteristics with ME/CFS;
Epigenetic modifications suggest that events may have altered the expression of genes involved in both the HPA axis and immune systems in ME/CFS;
One subset of ME/CFS with sinusitis and/or hives also falls prey to other pain sensitization type disorders such as migraine, fibromyalgia, headache and back pain. Mast cells could be implicated;
A broken up form of RNase L, an important enzyme involved in fighting pathogens, showed up in fibromyalgia;
Higher levels of EBV proteins in ME/CFS patients’ cells plus structural abnormalities in their cells suggest EBV reactivation may occur more frequently in ME/CFS;
A quantitative Elisa test suggests that HHV-6 contributes to the symptoms of ME/CFS as well;
Enteroviral proteins in the brain of a young man with ME/CFS who committed suicide suggested that enteroviruses have infected the brains of some people with ME/CFS.
Gran articulo de Cort Johnson sobre el sistema inmunológico.
-
Sanat Kumara
- Mensajes: 496
- Registrado: 06 Nov 2010, 19:06
Gran articulo de Cort Johnson sobre el sistema inmunológico.
"La concepción materialista de la historia no tiene valor. Decir que sólo los hechos económicos y la vida material determinan y dan carácter al mundo, es una idea primaria de estudiante. La historia no se explica sólo por intereses materiales."
Pío Baroja.
Pío Baroja.
Re: Gran articulo de Cort Johnson sobre el sistema inmunológico.
Gracias Sanat!!! Últimamente "os me adelantáis!!" (debo estar haciéndome viejo 
)
)DONAR al proyecto de Open Medicine Foundation (OMF)
End ME/CFS Project de Ron Davis con PayPal: https://www.paypal.com/cgi-bin/webscr?c ... H3E43LUP4G
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
"La verdad es hija del tiempo".
End ME/CFS Project de Ron Davis con PayPal: https://www.paypal.com/cgi-bin/webscr?c ... H3E43LUP4G
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
"La verdad es hija del tiempo".
Re: Gran articulo de Cort Johnson sobre el sistema inmunológico.
He estado revisando y mejorando (en la medida de mis posibilidades 
) la traducción de Google, la pongo:
-------------------------------------------------------------------------------------------------
La complejidad del sistema inmune se alzó de nuevo en esta conferencia cuando el Dr. Montoya mostró algunos de los hallazgos que salieron de sus grandes estudios inmunológicos en Stanford. Las afirmaciones de Montoya de que el síndrome de fatiga crónica (SFC/EM) es similar al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y debe denominarse como trastorno inflamatorio eran intrigantes de hecho. Sin embargo, todavía es difícil entender lo que está sucediendo en el sistema inmunológico en el SFC/EM.
Este es un blog largo; Si lo que deseas es conocer los principales hallazgos se da una descripción general al final del mismo.
SISTEMA INMUNE
Los inmensos e impresionantes estudios inmunes de Montoya (584 personas!) - el más grande jamás realizado en esta enfermedad - dominaron varias presentaciones. Los estudios son poco inusuales en el sentido de que contenían aproximadamente el doble de controles sanos (n = 392) que pacientes (n = 192). Montoya publicó una impresionante lista de 30 investigadores con los que colabora en Stanford y en otros lugares. Habló de una compleja situación inmune caracterizada a menudo tanto por una alta como baja activación inmune , pero que sugería fuertemente que el síndrome de fatiga crónica es un trastorno inflamatorio.
Estudio de citoquinas
Las citoquinas son moléculas producidas por las células inmunes que regulan el funcionamiento inmune de muchas maneras. Montoya testó muchas citoquinas (51), pero sólo dos aparecieron en la primera ejecución de este estudio. Eso fue sorprendente; Los grandes estudios son particularmente buenos en encontrar pequeñas pero aún significativas diferencias, pero este estudio encontró pocas diferencias entre los pacientes de SFC/EM y los controles sanos que algunos estudios más pequeños.
Lipkin y Hornig mejoraron sus resultados del estudio de citoquinas midiendo la duración de la enfermedad. La clave para Montoya fue la severidad. Cuando añadió la severidad al cuadro , los hallazgos inmunológicos aparecieron. En los pacientes más gravemente enfermos, un tercio de las 51 citoquinas probadas (leptina, CXCL-1, CXLC10, GM-SF, IFN-Y, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-17F, NGF, TGF-b, CCLI, SCF y TGF-a) - la mayoría de ellas de naturaleza proinflamatoria – estaban significativamente elevadas.
Montoya propuso que TGF-b, tradicionalmente considerado como anti-inflamatorio, puede haber estado actuando como una citoquina pro-inflamatoria. Esa citoquina ha aparecido en varios estudios de SFC/EM antes.
Intermedio: resultados de citoquinas aún en todo el mapa
Los resultados fueron alentadores, pero los resultados de citoquinas en esta enfermedad todavía están por todo el mapa. Durante años los investigadores han pensado que DEBEN estar involucradas en SFC/EM, pero los resultados de las citoquinas han sido increíblemente inconsistentes.
Por ejemplo, mientras que un estudio australiano de 145 personas, como el estudio de Montoya, encontró niveles aumentados de citoquinas (IL-10, IFN-γ, TNF-α), ninguna de estas citoquinas apareció en los resultados de Montoya.
Un estudio de 99 personas del grupo de Klimas que midió 16 citoquinas encontró alteraciones significativas en 10 de ellas (aumento de LT-a, IL-1a, IL-1b, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-12; IL-8, IL-13 e IL-15). IL-4/5-estaba aumentada en el grupo de SFC/EM severo de Montoya, pero la IL-13 estaba disminuida en el estudio de Klimas y elevada en el de Montoya.
El reciente gran estudio de Wyller sobre adolescentes con SFC/EM no encontró diferencias en las citoquinas entre aquellos diagnosticados con los criterios de Fukuda y los controles sanos. Un estudio japonés / estadounidense no encontró evidencia de que la privación de sueño o el ejercicio también afectaran los niveles de citoquinas.
El gran estudio de Landi / Houghton de 179 pacientes de larga duración encontró principalmente reducciones de citoquinas en lugar de aumentos (niveles reducidos de IL-7, IL-16, VEGF-a, CX3CLI, CXCL9, aumento de CCL24). Si la mayor parte del grupo de Montoya eran pacientes con SFC/EM en estadio temprano, eso podría ayudar a explicar las diferencias, pero no sabemos que lo fueran. (Montoya dijo que va a filtrar por duración de la enfermedad.)
El estudio de citoquinas de Lipkin / Hornig encontró niveles aumentados de 16 citoquinas en pacientes de duración temprana o tardía versus controles sanos (IL-1a, IL-1ra, IL-4, IL-12p70, IL-13, CXCL8, TNFα, SFASL, CCL2, CCL3, CD40L, MCP1, TNFSF10, SCF, CFS1 y resistina). Sólo tres de ellas (IL-12p70, Il-13, SCF) se encontraron elevados en el estudio Montoya; Trece no lo estaban.
Un estudio australiano que rastreó la gravedad de una manera diferente de Montoya sugirió que los pacientes más graves tienen niveles más altos de citoquinas. Se encontraron reducciones en IL-1b, y aumentos en IL-7, IL-8 e IFN-y. De ellos, IFN-y estaba elevado en el estudio de Montoya.
En un estudio de citoquinas mucho más pequeño publicado a principios de este año, el estudio del Dr. Fletcher sugirió que pueden producirse cambios dramáticos en el funcionamiento inmune con el tiempo. La IL-a desempeña un papel importante en el SFC/EM temprano y luego declina. Los niveles de IL-8 fueron anormalmente altos al principio pero disminuyeron a niveles inferiores a los normales después de unos pocos años. Los niveles de IL-6 fueron bajos desde el principio y elevados después. Irónicamente, el estudio de Montoya no encontró ninguna de estas citoquinas elevadas en sus pacientes gravemente enfermos.
Conclusión (?)
Hasta que los resultados de citoquinas alcancen más consistencia, claramente no van a obtener tracción en el mundo médico. La inconsistencia parece sorprendente ya que la mayoría de estos estudios son de buenos laboratorios. Es posible, sin embargo, que los subgrupos estén limando el problema. El filtrado de la duración es claramente necesario, y el estudio de Montoya sugirió que el filtrado de la gravedad también lo es. El estudio del Síndrome de la Guerra del Golfo del grupo de Klimas sugirió que es posible que también sea necesario contar con el género.
El subgrupo de pacientes atípicos del Dr. Peterson puede arrojar otro bucle a los resultados de citoquinas. El atípico grupo del subgrupo de Peterson afectó tan dramáticamente los resultados del líquido cefalorraquídeo que tuvo que ser excluido del estudio por completo. ¿Podría este grupo estar realizando resultados de citoquinas en la sangre también?
Los investigadores no van a dejar de estudiar citoquinas - son aparentemente demasiado tentadoras - y es posible que los estudios en curso nos ayuden a entender lo que está pasando. Si Lipkin / Hornig pueden, en su estudio en curso, replicar sus resultados de citoquinas en pacientes de duración diferente – eso será algo. Idem con varios estudios en marcha de “días buenos-días malos”. Si Montoya puede duplicar los resultados de duración de Lipkin / Hornig eso sería realmente algo. El tiempo dirá.
También es posible que los niveles de citoquinas per se no sean tan importantes como podríamos pensar. Los modelos de Broderick sugieren que el contexto es clave; En el contexto correcto un factor puede ser importante incluso si sus niveles no se elevan. Sus modelos sugieren que los tratamientos dirigidos a sólo dos citoquinas podrían ser capaces de hacer que los pacientes con SFC/EM puedan hacer ejercicio nuevamente. (Ver el próximo blog de tratamiento IACFS / ME).
El análisis de la red de Montoya indicó que la IL-1B - una citoquina reguladora importante asociada con el aumento del dolor - fue el factor más importante 24 horas después del ejercicio. Eso ciertamente tiene sentido dado lo que sabemos acerca del ejercicio y el dolor.
Otra posibilidad es que las citoquinas en el sistema nervioso sean más importantes que las de la sangre periférica. Se cree, por ejemplo, que las citoquinas deben contribuir a los síndromes de sensibilidad central (SCC), como la fibromialgia, pero un problema similar con la consistencia parece aplicarse allí. Staud ha sugerido que las citoquinas probablemente juegan un papel importante en los SSC, pero sólo dentro del sistema nervioso central.
Sin biomarcador aún - Una firma inmune que aparece sólo en los más gravemente enfermos nos da pistas sobre la enfermedad, pero obviamente no va a funcionar como biomarcador. Pero, ¿qué pasaría si Montoya empujara a esas personas a un estado más severo haciéndolas ejercitar? ¿Agregar ejercicio a la mezcla hará que los pacientes más moderadamente enfermos se parezcan a los gravemente enfermos?
Estudio de Ejercicio de Montoya
¿Haría el ejercicio que los pacientes con SFC/EM moderadamente enfermos en el malestar post-ejercicio parezcan pacientes gravemente enfermos? La respuesta a esa pregunta fue no.
La prueba de esfuerzo máxima de Montoya produjo resultados opuestos al estudio de citoquinas realizado en pacientes en reposo. Esta vez, el ejercicio redujo los niveles de cuatro citoquinas (TNF-a, IL-8, CCL4, ICAM-1), mientras que aumentó el nivel sólo de una (CXCL-10).
Sin embargo, tanto TNF-a como la IL-8 aumentan durante el ejercicio en personas sanas. El hecho de que ambos descendieran en pacientes con SFC/EM puede ser notable. Si el agotamiento inmunológico está presente entonces tal vez uno podría esperar que los niveles de citoquinas caigan cuando el cuerpo se enfrenta con un estrés de ejercicio.
Una revisión de 2014 de los estudios de ejercicio informó que mientras que el ejercicio parece afectar el sistema del complemento y la expresión génica y aumentar el estrés oxidativo en el SFC/EM, no parece afectar a las citoquinas. Los resultados de Montoya sugerían lo contrario.
El estudio de genómica sugiere que el síndrome de fatiga crónica es un trastorno inflamatorio
En el Simposio de Stanford, Montoya anunció que los resultados de la expresión génica indicaron que el SFC/EM era similar a una enfermedad llamada síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o SIRS. Repitió esa afirmación otra vez; Esta vez indicando que el SFC/EM era “100% igual” al SIRS. (El resumen fue un poco más cauteloso, afirmando que los resultados de expresión génica eran "muy similares" a él y enfermedades similares).
El concepto de SIRS surgió de diez años de trabajo en un laboratorio de traumatología de Toronto por el Dr. William Nelson. SIRS es una especie de "tormenta" de citoquinas - un término usado a veces en SFC/EM - que se refiere a un ciclo de retroalimentación positiva que da lugar a niveles cada vez más altos de citoquinas. SIRS también afecta a los niveles de citoquinas tanto pro como antiinflamatorias.
SIRS se refiere a un estado de inflamación sistémica después de la infección o algún otro insulto y puede resultar en disfunción y fracaso de órganos. Curiosamente, dada la sugerencia del grupo metabolómico australiano de que los resultados metabolómicos en el SFC/EM son similares a la sepsis, está estrechamente relacionado con la sepsis.
SIRS tiene otras manifestaciones que algunos pueden encontrar familiares. También se han observado aumentos de la frecuencia cardiaca, temperaturas corporales inferiores o superiores a la normal, tasas de respiración rápidas y los bajos recuentos de glóbulos blancos encontrados en SIRS también han sido hallados en el SFC/EM. Las velocidades respiratorias rápidas, por cierto, están asociadas con un mayor estrés metabólico debido a una infección o inflamación o pueden indicar una perfusión inadecuada debido al inicio del metabolismo celular anaeróbico.
Otros posibles vínculos incluyen la deposición de fibrina, la agregación plaquetaria y las coagulopatías, también conocidas como hallazgos del Dr. Berg en SFC/EM hace algunos años. El inmenso estudio de la expresión génica del Dr. Montoya casi no pudo haber descubierto una enfermedad más interesante que vincular al SFC/EM. ¿Qué serendipia también - si todo esto es así - que Ron Davis y algunos miembros de su equipo del Open Medicine Foundation han hecho una enorme cantidad de trabajo sobre la sepsis.
¿Cómo se trata el SIRS? En algunos aspectos (aumento del volumen sanguíneo, fármacos anti-anafilácticos, selenio, glutamina, ácido eicosapentaenoico y antioxidantes) que pueden ser útiles en SFC/EM.
Modificaciones Epigenéticas en el Sistema Inmune y el Eje HPA
El estudio epigenético de Montoya sugirió que una infección (o algún otro insulto) había ocurrido de hecho en el SFC/EM. El gran aumento de la tasa de metilación en SFC/EM en los genes reguladores del sistema inmune, sugiere que había ocurrido una infección u otro insulto medioambiental.
Se encontraron otras modificaciones epigenéticas que afectan a los genes del eje HPA. Dada la fuerte interacción entre el eje HPA y el sistema inmunológico, no sería sorprendente en absoluto encontrar que algún evento había pellizcado tanto el eje HPA como los genes inmunes en muchos pacientes de SFC/EM. (El grupo de Montoya está participando actualmente en un prometedor estudio del eje HPA.)
Otros grupos de genes afectados por la metilación (modificación epigenética) incluyen genes que desempeñan un papel en, sí, el metabolismo. Un gen destacado en un estudio de polimorfismo del genoma completo ha sido implicado en la acidosis láctica (NUFS7). Un polimorfismo en este gen, que transfiere electrones de NADH a CoQ10, podría dar lugar a un aumento del estrés oxidativo y una reducción de la producción mitocondrial.
¿Es el síndrome de fatiga crónica una enfermedad inflamatoria?
Encontrando un aumento de la activación inmune en pacientes severos de SFC/EM y con los resultados de la expresión génica similares al SIRS, Montoya dijo que el SFC/EM es una enfermedad de sobreactivación inmune y propuso que su nuevo nombre debería incluir la palabra “inflamatoria”. Los resultados de Montoya sugieren esto, pero es difícil ver como algún consenso podría ser alcanzado hasta que tengamos resultados más consistentes de los estudios de Citoquinas (¿??)
Patógenos
Cuando se le preguntó acerca de los retrovirus, Montoya sugirió que no había queso en ese túnel. En varios de sus boletines, Montoya prometió nuevos hallazgos "emocionantes" con respecto a patógenos, pero ninguno fue presentado en esta conferencia.
Estudio de alergia revela subgrupo intrigante
El estudio de alergia del Dr. Levine fue, para mí, uno de los aspectos más sorprendentes de la conferencia. Este estupendo estudio demostró cuán valioso es el recurso de los centros de expertos de SFC/EM multicéntricos y cuán valiosa será una red estrechamente integrada de centros de investigación.
En uno de los más grandes estudios de SFC/EM hasta la fecha, Levine preguntó a 200 pacientes en cinco sitios en relación con la incidencia de síntomas / condiciones alérgicas y encontró que la presencia de sinusitis y urticarias distinguió a los pacientes de SFC/EM de controles sanos. (Mi conjetura es que la presencia de sinusitis es pasada por alto y subestudiada en ME / CFS).
El hecho de que tener cualquiera de esas condiciones dió lugar a los pacientes que experimentan más dolor sugirió que un proceso inmune estaba disparando sus niveles de dolor. Esa hipótesis se fortaleció cuando Levine encontró que este grupo también tenía una incidencia mucho mayor de migraña, dolores de cabeza por tensión, dolor de espalda, dolor de cuello y fibromialgia. Además tenían más síntomas inflamatorios y de intestino. Algo claramente parecía estar impulsando un proceso de sensibilización al dolor en estos pacientes.
¿Cuál es el vínculo que une estos hallazgos? Levine sugirió que podría ser la activación de mastocitos. Además, el Dr. Levine señaló que tanto los mastocitos como las neuronas segregan dos factores: el factor de crecimiento nervioso y la sustancia P, que se sabe que aumentan el dolor. Luego está la Triptasa a considerar.
Un estudio reciente sugirió que la modificación de un gen de la triptasa podría estar detrás de algunos casos de EDS, POTS, IBS, SFC/EM y FM. Otro sugirió que la activación de mastocitos puede estar ocurriendo en SFC/EM.
Este es el tipo de estudio que te hace preguntarte por qué diablos no se ha hecho antes. El estudio seguramente no es costoso, sin embargo, podría iluminar mucho sobre el SFC/EM. Fue financiado por la Fundación Hitchens.
POSTER: Vuelve la RNase L? Nueva Isoforma de la Ribonucleasa L se muestra en Fibromyalgia
La idea de que una enzima inmune importante llamada RNasa L se había roto en pedazos y no sólo no estaba funcionando correctamente, sino que en realidad estaba causando canalopatías y otras cuestiones suscitó un gran interés en SFC/EM en el 2000. En algún momento el trabajo sobre la enzima se detuvo, pero la RNasa L no fue olvidada.
En una sorpresa un grupo español buscó y encontró los pedazos rotos de la enzima en fibromialgia. Los resultados fueron demasiado variables para que la forma 37 dKA de la enzima se considerara un biomarcador, pero sí sugirieron que un subconjunto de pacientes con FM lo llevaba.
Aún más sorprendente fue el hallazgo de otro fragmento de RNasa L (70 kDa) que estaba casi totalmente asociado con los pacientes con FM (p <.0001). Han creado anticuerpos hechos a medida para identificarlo y al parecer seguir trabajando en él.
Patógenos
POSTER: El EBV cabalga de nuevo
Hemos oído hablar tanto del EBV a lo largo de los años que nos olvidamos de lo especial que es el virus. Es cierto que casi todo el mundo ha sido infectado con EBV, y la mayoría no tienen ningún problema con él, pero el EBV no está acabado.
Cuando uno se expone al EBV más adelante en la vida, causa mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) y se asocia con varias formas de cáncer (linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, cáncer gástrico, carcinoma nasofaríngeo, linfomas del sistema nervioso central). La evidencia sugiere que las infecciones por EBV resultan en un mayor riesgo de muchas enfermedades autoinmunes incluyendo dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y esclerosis múltiple.
Por último, aunque apenas se menciona en el mundo de la medicina (El SFC/EM ni siquiera se menciona en el artículo de Wikipedia), pero sobre todo en las mentes de pacientes de SFC/EM, el EBV es un desencadenante bien conocido de SFC/EM.
El EBV debe tener una multitud de trucos en la manga para contribuir a tantas enfermedades. La idea de que desempeña un papel importante en el SFC/EM ha aumentado y disminuido a lo largo de los años. En este momento, esa idea parece estar más en su fase descendente, pero como demuestra el estudio de la Dra. Klimas, no termina hasta que termine; El EBV puede todavía figurar mucho en esta enfermedad.
Micro ARN - pequeños fragmentos de ARN - regulan qué genes se expresan.
Resulta que el EBV, virus tramposo que es, codifica miRNA viral de si mismo. (El EBV fue el primer virus encontrado capaz de hacer esto. Dada la inmensa cantidad de investigación en EBV que se está realizando (más de 25 estudios publicados en noviembre solo) tal vez no fue una sorpresa).
Se recogieron células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de pacientes con SFC/EM y controles sanos antes, durante y después del ejercicio, y se realizaron varias pruebas para evaluar miARN de EBV. Los resultados preliminares sugirieron que las células de los pacientes de SFC/EM expresan niveles más altos de proteínas de EBV de lo normal y por lo tanto podrían ser más propensas a apoyar la reactivación EBV.
Además, surgieron algunas características extrañas. Las células inmunes en SFC/EM tendieron a ser más pequeñas y tienen menos volumen (Ron Davis ha encontrado algo similar). En lugar de formar una forma clásica de "bomba", los núcleos en SFC/EM toman un aspecto arrugado y como si estuvieran envejecidos.
Además, cuando un factor clave de transcripción inmune llamado STAT I se activa, presumiblemente por el virus, termina en la parte equivocada de la célula - un patrón indicativo de la reactivación viral.
Todo esto sugiere que el EBV puede estar modificando las células en el SFC/EM de maneras extrañas y que el virus todavía puede desempeñar un papel en el SFC/EM.
POSTER: Un mejor test de HHV-6
Está claro que las pruebas de herpesvirus dejan algo que desear y el grupo de Nancy Klimas está tratando de encontrar una manera de mejorar la eficacia diagnóstica de la prueba Elisa. La prueba actual proporciona sólo respuestas de infectadas o no infectadas y son particularmente poco fiables en los extremos alto y bajo del espectro.
Este estudio, en el que participaron el Dr. Govindan de la Universidad de Tufts y cuatro investigadores de Florida, usó varias pruebas estadísticas para ver si podían desarrollar un Elisa verdaderamente "cuantitativo" para HHV-6.
La intercepción que desarrollaron les permitió estratificar con precisión a los pacientes y mostraron que el intercepto HHV-6 que producían estaba asociado negativamente con el funcionamiento físico; Es decir, cuanto mayor es la intercepción - peor era el funcionamiento físico de los pacientes con SFC/EM. Esto sugiere que a) El HHV-6 contribuye a la carga de síntomas en SFC/EM, y b) que esta nueva prueba podría ayudar a los médicos en la determinación de cuándo aplicar terapias antivirales.
POSTER: Encontrada Infección Enteroviral Cerebral
El trabajo del Dr. Chia para que el mundo médico tome las infecciones por Enterovirus en el SFC/EM en serio continúa. Dio un taller sobre enterovirus y parecía estar en demanda; Cada vez que lo veía estaba conversando con un grupo de personas.
Su cartel destacó los posibles efectos de los enterovirus de la manera más dramática. Contaba la historia de un joven que primero desarrolló problemas intestinales y después SFC/EM severo. Las pruebas para herpesvirus fueron normales, pero sus niveles de anticuerpos Echovirus estaban por las nubes. Las biopsias de estómago y colon se tiñeron positivas para enterovirus pero no se detectó ARN de enterovirus en su sangre (a menudo no sucede).
Desafortunadamente, el joven no respondió al interferón alfa o gamma o a los SSRI, benzodiazepinas o antiácidos. Repetidas resonancias magnéticas de su cerebro y la médula espinal eran normales. A los seis años de enfermedad, a la edad de 29 años, se suicidó.
Su final fue trágico, pero su historia no había terminado. Su cerebro recogido proporcionó pistas sobre lo que pudo haber ocurrido. Ni un cultivo cerebral ni una RT-PCR recogieron signos de enterovirus, pero un Western Blot encontró bandas de proteínas que eran similares a las encontradas en las biopsias de estómago del joven (pero diferentes de las encontradas en la tuberculosis y el linfoma).
El Dr. Chia llegó a la conclusión de que este hallazgo replicaba un hallazgo similar que se remontaba a 1994.
"El hallazgo de la proteína viral y el ARN en los especímenes cerebrales ... es consistente con una infección crónica y persistente del cerebro que causa síntomas debilitantes. EV es claramente una de las causas de SFC/EM, y la terapia antiviral debe ser desarrollado para la infección crónica de EV ".
Al igual que los herpesvirus, la mayoría de las infecciones enterovirales se transmiten rápidamente, pero al igual que los herpesvirus, los enterovirus también se asocian con trastornos graves como la poliomielitis, la meningitis, la miocarditis, la fiebre aftosa y otras. De acuerdo con Wikipedia, el tratamiento para las infecciones por enterovirus es primitivo, consistente principalmente en aliviar los síntomas como el dolor a medida que ocurren.
Uno espera que en algún momento un laboratorio independiente tome el trabajo del Dr. Chia y le dé la réplica que necesita y él se merece.
Conclusiones
Los resultados de citoquinas son decepcionantemente inconsistentes, pero el sistema inmunológico es un vasto lugar y la expresión génica, el modelado epigenético y otros estudios continúan apuntando con el dedo. Los estudios de Montoya deben decirnos mucho, además la entrada de investigadores destacados como Ian Lipkin y Mady Hornig, Maureen Hanson, Derya Unutmaz, Michael Houghton y Patrick McGowan en el campo aseguran que aprenderemos mucho más sobre el sistema inmunológico en los próximos años.
El equipo de NCNED de Marshall-Gradisnik está produciendo estudios inmunológicos a un ritmo rápido, los estudios de modelos iniciales de Broderick sugieren que un puñetazo de 1-2 centrado en el sistema inmunológico puede eliminar el malestar post-esfuerzo y Fluge y Mella están probando otro fármaco autoinmune, la ciclofosfamida, en ensayos clínicos .
Tanto Fluge / Ron Davis creen que un proceso inmunológico puede estar dirigido a la producción de energía en nuestras células, lo mismo puede ser cierto para los canales de iones, y ahora está claro que un proceso autoinmune está produciendo POTS en algunos pacientes. Cada estudio de microbioma hasta ahora sugiere que la alteración de la diversidad microbiana y / o la permeabilidad intestinal en la sangre podría provocar una respuesta inmune.
El estudio expandido de la Fundación Simmaron sobre el líquido cefalorraquídeo debería darnos un mejor control sobre lo que está sucediendo en el cerebro, así como nuevas técnicas para medir la cantidad de neuroinflamación presente en el cerebro están en línea.
Por último, es alentador que los investigadores se están poniendo serios acerca de los subgrupos - y encontrarlos cuando los buscan.
Descubrimientos importantes
- El aumento de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias se asocian con un aumento de la gravedad en SFC/EM;
- El ejercicio, por otro lado, parece disminuir la regulación de los niveles de citoquinas en SFC/EM, incluyendo varias citoquinas que suelen aumentar durante el ejercicio en personas sanas;
- Los resultados de la expresión génica sugieren que el SFC/EM es muy similar a una afección similar a la sepsis llamada síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) que comparte algunas otras características con SFC/EM;
- Las modificaciones epigenéticas sugieren que los eventos pueden haber alterado la expresión de los genes implicados tanto en el eje HPA como en los sistemas inmunológicos en SFC/EM;
- Un subgrupo de SFC/EM con sinusitis y / o urticaria también cae presa de otros trastornos del tipo de sensibilización al dolor tales como migraña, fibromialgia, dolor de cabeza y dolor de espalda. Los mastocitos podrían estar implicados;
- Una forma fragmentada de RNasa L, una enzima importante involucrada en la lucha contra patógenos, apareció en la fibromialgia;
- Los niveles más altos de proteínas de EBV en las células de los pacientes de SFC/EM más anomalías estructurales en sus células sugieren que la reactivación del EBV puede ocurrir con más frecuencia en SFC/EM;
- Una prueba cuantitativa de Elisa sugiere que el HHV-6 también contribuye a los síntomas de SFC/EM;
- Las proteínas enterovirales en el cerebro de un joven con SFC/EM que se suicidó sugirieron que los enterovirus han infectado el cerebro de algunas personas con SFC/EM.
) la traducción de Google, la pongo:-------------------------------------------------------------------------------------------------
La complejidad del sistema inmune se alzó de nuevo en esta conferencia cuando el Dr. Montoya mostró algunos de los hallazgos que salieron de sus grandes estudios inmunológicos en Stanford. Las afirmaciones de Montoya de que el síndrome de fatiga crónica (SFC/EM) es similar al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y debe denominarse como trastorno inflamatorio eran intrigantes de hecho. Sin embargo, todavía es difícil entender lo que está sucediendo en el sistema inmunológico en el SFC/EM.
Este es un blog largo; Si lo que deseas es conocer los principales hallazgos se da una descripción general al final del mismo.
SISTEMA INMUNE
Los inmensos e impresionantes estudios inmunes de Montoya (584 personas!) - el más grande jamás realizado en esta enfermedad - dominaron varias presentaciones. Los estudios son poco inusuales en el sentido de que contenían aproximadamente el doble de controles sanos (n = 392) que pacientes (n = 192). Montoya publicó una impresionante lista de 30 investigadores con los que colabora en Stanford y en otros lugares. Habló de una compleja situación inmune caracterizada a menudo tanto por una alta como baja activación inmune , pero que sugería fuertemente que el síndrome de fatiga crónica es un trastorno inflamatorio.
Estudio de citoquinas
Las citoquinas son moléculas producidas por las células inmunes que regulan el funcionamiento inmune de muchas maneras. Montoya testó muchas citoquinas (51), pero sólo dos aparecieron en la primera ejecución de este estudio. Eso fue sorprendente; Los grandes estudios son particularmente buenos en encontrar pequeñas pero aún significativas diferencias, pero este estudio encontró pocas diferencias entre los pacientes de SFC/EM y los controles sanos que algunos estudios más pequeños.
Lipkin y Hornig mejoraron sus resultados del estudio de citoquinas midiendo la duración de la enfermedad. La clave para Montoya fue la severidad. Cuando añadió la severidad al cuadro , los hallazgos inmunológicos aparecieron. En los pacientes más gravemente enfermos, un tercio de las 51 citoquinas probadas (leptina, CXCL-1, CXLC10, GM-SF, IFN-Y, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-17F, NGF, TGF-b, CCLI, SCF y TGF-a) - la mayoría de ellas de naturaleza proinflamatoria – estaban significativamente elevadas.
Montoya propuso que TGF-b, tradicionalmente considerado como anti-inflamatorio, puede haber estado actuando como una citoquina pro-inflamatoria. Esa citoquina ha aparecido en varios estudios de SFC/EM antes.
Intermedio: resultados de citoquinas aún en todo el mapa
Los resultados fueron alentadores, pero los resultados de citoquinas en esta enfermedad todavía están por todo el mapa. Durante años los investigadores han pensado que DEBEN estar involucradas en SFC/EM, pero los resultados de las citoquinas han sido increíblemente inconsistentes.
Por ejemplo, mientras que un estudio australiano de 145 personas, como el estudio de Montoya, encontró niveles aumentados de citoquinas (IL-10, IFN-γ, TNF-α), ninguna de estas citoquinas apareció en los resultados de Montoya.
Un estudio de 99 personas del grupo de Klimas que midió 16 citoquinas encontró alteraciones significativas en 10 de ellas (aumento de LT-a, IL-1a, IL-1b, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-12; IL-8, IL-13 e IL-15). IL-4/5-estaba aumentada en el grupo de SFC/EM severo de Montoya, pero la IL-13 estaba disminuida en el estudio de Klimas y elevada en el de Montoya.
El reciente gran estudio de Wyller sobre adolescentes con SFC/EM no encontró diferencias en las citoquinas entre aquellos diagnosticados con los criterios de Fukuda y los controles sanos. Un estudio japonés / estadounidense no encontró evidencia de que la privación de sueño o el ejercicio también afectaran los niveles de citoquinas.
El gran estudio de Landi / Houghton de 179 pacientes de larga duración encontró principalmente reducciones de citoquinas en lugar de aumentos (niveles reducidos de IL-7, IL-16, VEGF-a, CX3CLI, CXCL9, aumento de CCL24). Si la mayor parte del grupo de Montoya eran pacientes con SFC/EM en estadio temprano, eso podría ayudar a explicar las diferencias, pero no sabemos que lo fueran. (Montoya dijo que va a filtrar por duración de la enfermedad.)
El estudio de citoquinas de Lipkin / Hornig encontró niveles aumentados de 16 citoquinas en pacientes de duración temprana o tardía versus controles sanos (IL-1a, IL-1ra, IL-4, IL-12p70, IL-13, CXCL8, TNFα, SFASL, CCL2, CCL3, CD40L, MCP1, TNFSF10, SCF, CFS1 y resistina). Sólo tres de ellas (IL-12p70, Il-13, SCF) se encontraron elevados en el estudio Montoya; Trece no lo estaban.
Un estudio australiano que rastreó la gravedad de una manera diferente de Montoya sugirió que los pacientes más graves tienen niveles más altos de citoquinas. Se encontraron reducciones en IL-1b, y aumentos en IL-7, IL-8 e IFN-y. De ellos, IFN-y estaba elevado en el estudio de Montoya.
En un estudio de citoquinas mucho más pequeño publicado a principios de este año, el estudio del Dr. Fletcher sugirió que pueden producirse cambios dramáticos en el funcionamiento inmune con el tiempo. La IL-a desempeña un papel importante en el SFC/EM temprano y luego declina. Los niveles de IL-8 fueron anormalmente altos al principio pero disminuyeron a niveles inferiores a los normales después de unos pocos años. Los niveles de IL-6 fueron bajos desde el principio y elevados después. Irónicamente, el estudio de Montoya no encontró ninguna de estas citoquinas elevadas en sus pacientes gravemente enfermos.
Conclusión (?)
Hasta que los resultados de citoquinas alcancen más consistencia, claramente no van a obtener tracción en el mundo médico. La inconsistencia parece sorprendente ya que la mayoría de estos estudios son de buenos laboratorios. Es posible, sin embargo, que los subgrupos estén limando el problema. El filtrado de la duración es claramente necesario, y el estudio de Montoya sugirió que el filtrado de la gravedad también lo es. El estudio del Síndrome de la Guerra del Golfo del grupo de Klimas sugirió que es posible que también sea necesario contar con el género.
El subgrupo de pacientes atípicos del Dr. Peterson puede arrojar otro bucle a los resultados de citoquinas. El atípico grupo del subgrupo de Peterson afectó tan dramáticamente los resultados del líquido cefalorraquídeo que tuvo que ser excluido del estudio por completo. ¿Podría este grupo estar realizando resultados de citoquinas en la sangre también?
Los investigadores no van a dejar de estudiar citoquinas - son aparentemente demasiado tentadoras - y es posible que los estudios en curso nos ayuden a entender lo que está pasando. Si Lipkin / Hornig pueden, en su estudio en curso, replicar sus resultados de citoquinas en pacientes de duración diferente – eso será algo. Idem con varios estudios en marcha de “días buenos-días malos”. Si Montoya puede duplicar los resultados de duración de Lipkin / Hornig eso sería realmente algo. El tiempo dirá.
También es posible que los niveles de citoquinas per se no sean tan importantes como podríamos pensar. Los modelos de Broderick sugieren que el contexto es clave; En el contexto correcto un factor puede ser importante incluso si sus niveles no se elevan. Sus modelos sugieren que los tratamientos dirigidos a sólo dos citoquinas podrían ser capaces de hacer que los pacientes con SFC/EM puedan hacer ejercicio nuevamente. (Ver el próximo blog de tratamiento IACFS / ME).
El análisis de la red de Montoya indicó que la IL-1B - una citoquina reguladora importante asociada con el aumento del dolor - fue el factor más importante 24 horas después del ejercicio. Eso ciertamente tiene sentido dado lo que sabemos acerca del ejercicio y el dolor.
Otra posibilidad es que las citoquinas en el sistema nervioso sean más importantes que las de la sangre periférica. Se cree, por ejemplo, que las citoquinas deben contribuir a los síndromes de sensibilidad central (SCC), como la fibromialgia, pero un problema similar con la consistencia parece aplicarse allí. Staud ha sugerido que las citoquinas probablemente juegan un papel importante en los SSC, pero sólo dentro del sistema nervioso central.
Sin biomarcador aún - Una firma inmune que aparece sólo en los más gravemente enfermos nos da pistas sobre la enfermedad, pero obviamente no va a funcionar como biomarcador. Pero, ¿qué pasaría si Montoya empujara a esas personas a un estado más severo haciéndolas ejercitar? ¿Agregar ejercicio a la mezcla hará que los pacientes más moderadamente enfermos se parezcan a los gravemente enfermos?
Estudio de Ejercicio de Montoya
¿Haría el ejercicio que los pacientes con SFC/EM moderadamente enfermos en el malestar post-ejercicio parezcan pacientes gravemente enfermos? La respuesta a esa pregunta fue no.
La prueba de esfuerzo máxima de Montoya produjo resultados opuestos al estudio de citoquinas realizado en pacientes en reposo. Esta vez, el ejercicio redujo los niveles de cuatro citoquinas (TNF-a, IL-8, CCL4, ICAM-1), mientras que aumentó el nivel sólo de una (CXCL-10).
Sin embargo, tanto TNF-a como la IL-8 aumentan durante el ejercicio en personas sanas. El hecho de que ambos descendieran en pacientes con SFC/EM puede ser notable. Si el agotamiento inmunológico está presente entonces tal vez uno podría esperar que los niveles de citoquinas caigan cuando el cuerpo se enfrenta con un estrés de ejercicio.
Una revisión de 2014 de los estudios de ejercicio informó que mientras que el ejercicio parece afectar el sistema del complemento y la expresión génica y aumentar el estrés oxidativo en el SFC/EM, no parece afectar a las citoquinas. Los resultados de Montoya sugerían lo contrario.
El estudio de genómica sugiere que el síndrome de fatiga crónica es un trastorno inflamatorio
En el Simposio de Stanford, Montoya anunció que los resultados de la expresión génica indicaron que el SFC/EM era similar a una enfermedad llamada síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o SIRS. Repitió esa afirmación otra vez; Esta vez indicando que el SFC/EM era “100% igual” al SIRS. (El resumen fue un poco más cauteloso, afirmando que los resultados de expresión génica eran "muy similares" a él y enfermedades similares).
El concepto de SIRS surgió de diez años de trabajo en un laboratorio de traumatología de Toronto por el Dr. William Nelson. SIRS es una especie de "tormenta" de citoquinas - un término usado a veces en SFC/EM - que se refiere a un ciclo de retroalimentación positiva que da lugar a niveles cada vez más altos de citoquinas. SIRS también afecta a los niveles de citoquinas tanto pro como antiinflamatorias.
SIRS se refiere a un estado de inflamación sistémica después de la infección o algún otro insulto y puede resultar en disfunción y fracaso de órganos. Curiosamente, dada la sugerencia del grupo metabolómico australiano de que los resultados metabolómicos en el SFC/EM son similares a la sepsis, está estrechamente relacionado con la sepsis.
SIRS tiene otras manifestaciones que algunos pueden encontrar familiares. También se han observado aumentos de la frecuencia cardiaca, temperaturas corporales inferiores o superiores a la normal, tasas de respiración rápidas y los bajos recuentos de glóbulos blancos encontrados en SIRS también han sido hallados en el SFC/EM. Las velocidades respiratorias rápidas, por cierto, están asociadas con un mayor estrés metabólico debido a una infección o inflamación o pueden indicar una perfusión inadecuada debido al inicio del metabolismo celular anaeróbico.
Otros posibles vínculos incluyen la deposición de fibrina, la agregación plaquetaria y las coagulopatías, también conocidas como hallazgos del Dr. Berg en SFC/EM hace algunos años. El inmenso estudio de la expresión génica del Dr. Montoya casi no pudo haber descubierto una enfermedad más interesante que vincular al SFC/EM. ¿Qué serendipia también - si todo esto es así - que Ron Davis y algunos miembros de su equipo del Open Medicine Foundation han hecho una enorme cantidad de trabajo sobre la sepsis.
¿Cómo se trata el SIRS? En algunos aspectos (aumento del volumen sanguíneo, fármacos anti-anafilácticos, selenio, glutamina, ácido eicosapentaenoico y antioxidantes) que pueden ser útiles en SFC/EM.
Modificaciones Epigenéticas en el Sistema Inmune y el Eje HPA
El estudio epigenético de Montoya sugirió que una infección (o algún otro insulto) había ocurrido de hecho en el SFC/EM. El gran aumento de la tasa de metilación en SFC/EM en los genes reguladores del sistema inmune, sugiere que había ocurrido una infección u otro insulto medioambiental.
Se encontraron otras modificaciones epigenéticas que afectan a los genes del eje HPA. Dada la fuerte interacción entre el eje HPA y el sistema inmunológico, no sería sorprendente en absoluto encontrar que algún evento había pellizcado tanto el eje HPA como los genes inmunes en muchos pacientes de SFC/EM. (El grupo de Montoya está participando actualmente en un prometedor estudio del eje HPA.)
Otros grupos de genes afectados por la metilación (modificación epigenética) incluyen genes que desempeñan un papel en, sí, el metabolismo. Un gen destacado en un estudio de polimorfismo del genoma completo ha sido implicado en la acidosis láctica (NUFS7). Un polimorfismo en este gen, que transfiere electrones de NADH a CoQ10, podría dar lugar a un aumento del estrés oxidativo y una reducción de la producción mitocondrial.
¿Es el síndrome de fatiga crónica una enfermedad inflamatoria?
Encontrando un aumento de la activación inmune en pacientes severos de SFC/EM y con los resultados de la expresión génica similares al SIRS, Montoya dijo que el SFC/EM es una enfermedad de sobreactivación inmune y propuso que su nuevo nombre debería incluir la palabra “inflamatoria”. Los resultados de Montoya sugieren esto, pero es difícil ver como algún consenso podría ser alcanzado hasta que tengamos resultados más consistentes de los estudios de Citoquinas (¿??)
Patógenos
Cuando se le preguntó acerca de los retrovirus, Montoya sugirió que no había queso en ese túnel. En varios de sus boletines, Montoya prometió nuevos hallazgos "emocionantes" con respecto a patógenos, pero ninguno fue presentado en esta conferencia.
Estudio de alergia revela subgrupo intrigante
El estudio de alergia del Dr. Levine fue, para mí, uno de los aspectos más sorprendentes de la conferencia. Este estupendo estudio demostró cuán valioso es el recurso de los centros de expertos de SFC/EM multicéntricos y cuán valiosa será una red estrechamente integrada de centros de investigación.
En uno de los más grandes estudios de SFC/EM hasta la fecha, Levine preguntó a 200 pacientes en cinco sitios en relación con la incidencia de síntomas / condiciones alérgicas y encontró que la presencia de sinusitis y urticarias distinguió a los pacientes de SFC/EM de controles sanos. (Mi conjetura es que la presencia de sinusitis es pasada por alto y subestudiada en ME / CFS).
El hecho de que tener cualquiera de esas condiciones dió lugar a los pacientes que experimentan más dolor sugirió que un proceso inmune estaba disparando sus niveles de dolor. Esa hipótesis se fortaleció cuando Levine encontró que este grupo también tenía una incidencia mucho mayor de migraña, dolores de cabeza por tensión, dolor de espalda, dolor de cuello y fibromialgia. Además tenían más síntomas inflamatorios y de intestino. Algo claramente parecía estar impulsando un proceso de sensibilización al dolor en estos pacientes.
¿Cuál es el vínculo que une estos hallazgos? Levine sugirió que podría ser la activación de mastocitos. Además, el Dr. Levine señaló que tanto los mastocitos como las neuronas segregan dos factores: el factor de crecimiento nervioso y la sustancia P, que se sabe que aumentan el dolor. Luego está la Triptasa a considerar.
Un estudio reciente sugirió que la modificación de un gen de la triptasa podría estar detrás de algunos casos de EDS, POTS, IBS, SFC/EM y FM. Otro sugirió que la activación de mastocitos puede estar ocurriendo en SFC/EM.
Este es el tipo de estudio que te hace preguntarte por qué diablos no se ha hecho antes. El estudio seguramente no es costoso, sin embargo, podría iluminar mucho sobre el SFC/EM. Fue financiado por la Fundación Hitchens.
POSTER: Vuelve la RNase L? Nueva Isoforma de la Ribonucleasa L se muestra en Fibromyalgia
La idea de que una enzima inmune importante llamada RNasa L se había roto en pedazos y no sólo no estaba funcionando correctamente, sino que en realidad estaba causando canalopatías y otras cuestiones suscitó un gran interés en SFC/EM en el 2000. En algún momento el trabajo sobre la enzima se detuvo, pero la RNasa L no fue olvidada.
En una sorpresa un grupo español buscó y encontró los pedazos rotos de la enzima en fibromialgia. Los resultados fueron demasiado variables para que la forma 37 dKA de la enzima se considerara un biomarcador, pero sí sugirieron que un subconjunto de pacientes con FM lo llevaba.
Aún más sorprendente fue el hallazgo de otro fragmento de RNasa L (70 kDa) que estaba casi totalmente asociado con los pacientes con FM (p <.0001). Han creado anticuerpos hechos a medida para identificarlo y al parecer seguir trabajando en él.
Patógenos
POSTER: El EBV cabalga de nuevo
Hemos oído hablar tanto del EBV a lo largo de los años que nos olvidamos de lo especial que es el virus. Es cierto que casi todo el mundo ha sido infectado con EBV, y la mayoría no tienen ningún problema con él, pero el EBV no está acabado.
Cuando uno se expone al EBV más adelante en la vida, causa mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) y se asocia con varias formas de cáncer (linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, cáncer gástrico, carcinoma nasofaríngeo, linfomas del sistema nervioso central). La evidencia sugiere que las infecciones por EBV resultan en un mayor riesgo de muchas enfermedades autoinmunes incluyendo dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y esclerosis múltiple.
Por último, aunque apenas se menciona en el mundo de la medicina (El SFC/EM ni siquiera se menciona en el artículo de Wikipedia), pero sobre todo en las mentes de pacientes de SFC/EM, el EBV es un desencadenante bien conocido de SFC/EM.
El EBV debe tener una multitud de trucos en la manga para contribuir a tantas enfermedades. La idea de que desempeña un papel importante en el SFC/EM ha aumentado y disminuido a lo largo de los años. En este momento, esa idea parece estar más en su fase descendente, pero como demuestra el estudio de la Dra. Klimas, no termina hasta que termine; El EBV puede todavía figurar mucho en esta enfermedad.
Micro ARN - pequeños fragmentos de ARN - regulan qué genes se expresan.
Resulta que el EBV, virus tramposo que es, codifica miRNA viral de si mismo. (El EBV fue el primer virus encontrado capaz de hacer esto. Dada la inmensa cantidad de investigación en EBV que se está realizando (más de 25 estudios publicados en noviembre solo) tal vez no fue una sorpresa).
Se recogieron células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de pacientes con SFC/EM y controles sanos antes, durante y después del ejercicio, y se realizaron varias pruebas para evaluar miARN de EBV. Los resultados preliminares sugirieron que las células de los pacientes de SFC/EM expresan niveles más altos de proteínas de EBV de lo normal y por lo tanto podrían ser más propensas a apoyar la reactivación EBV.
Además, surgieron algunas características extrañas. Las células inmunes en SFC/EM tendieron a ser más pequeñas y tienen menos volumen (Ron Davis ha encontrado algo similar). En lugar de formar una forma clásica de "bomba", los núcleos en SFC/EM toman un aspecto arrugado y como si estuvieran envejecidos.
Además, cuando un factor clave de transcripción inmune llamado STAT I se activa, presumiblemente por el virus, termina en la parte equivocada de la célula - un patrón indicativo de la reactivación viral.
Todo esto sugiere que el EBV puede estar modificando las células en el SFC/EM de maneras extrañas y que el virus todavía puede desempeñar un papel en el SFC/EM.
POSTER: Un mejor test de HHV-6
Está claro que las pruebas de herpesvirus dejan algo que desear y el grupo de Nancy Klimas está tratando de encontrar una manera de mejorar la eficacia diagnóstica de la prueba Elisa. La prueba actual proporciona sólo respuestas de infectadas o no infectadas y son particularmente poco fiables en los extremos alto y bajo del espectro.
Este estudio, en el que participaron el Dr. Govindan de la Universidad de Tufts y cuatro investigadores de Florida, usó varias pruebas estadísticas para ver si podían desarrollar un Elisa verdaderamente "cuantitativo" para HHV-6.
La intercepción que desarrollaron les permitió estratificar con precisión a los pacientes y mostraron que el intercepto HHV-6 que producían estaba asociado negativamente con el funcionamiento físico; Es decir, cuanto mayor es la intercepción - peor era el funcionamiento físico de los pacientes con SFC/EM. Esto sugiere que a) El HHV-6 contribuye a la carga de síntomas en SFC/EM, y b) que esta nueva prueba podría ayudar a los médicos en la determinación de cuándo aplicar terapias antivirales.
POSTER: Encontrada Infección Enteroviral Cerebral
El trabajo del Dr. Chia para que el mundo médico tome las infecciones por Enterovirus en el SFC/EM en serio continúa. Dio un taller sobre enterovirus y parecía estar en demanda; Cada vez que lo veía estaba conversando con un grupo de personas.
Su cartel destacó los posibles efectos de los enterovirus de la manera más dramática. Contaba la historia de un joven que primero desarrolló problemas intestinales y después SFC/EM severo. Las pruebas para herpesvirus fueron normales, pero sus niveles de anticuerpos Echovirus estaban por las nubes. Las biopsias de estómago y colon se tiñeron positivas para enterovirus pero no se detectó ARN de enterovirus en su sangre (a menudo no sucede).
Desafortunadamente, el joven no respondió al interferón alfa o gamma o a los SSRI, benzodiazepinas o antiácidos. Repetidas resonancias magnéticas de su cerebro y la médula espinal eran normales. A los seis años de enfermedad, a la edad de 29 años, se suicidó.
Su final fue trágico, pero su historia no había terminado. Su cerebro recogido proporcionó pistas sobre lo que pudo haber ocurrido. Ni un cultivo cerebral ni una RT-PCR recogieron signos de enterovirus, pero un Western Blot encontró bandas de proteínas que eran similares a las encontradas en las biopsias de estómago del joven (pero diferentes de las encontradas en la tuberculosis y el linfoma).
El Dr. Chia llegó a la conclusión de que este hallazgo replicaba un hallazgo similar que se remontaba a 1994.
"El hallazgo de la proteína viral y el ARN en los especímenes cerebrales ... es consistente con una infección crónica y persistente del cerebro que causa síntomas debilitantes. EV es claramente una de las causas de SFC/EM, y la terapia antiviral debe ser desarrollado para la infección crónica de EV ".
Al igual que los herpesvirus, la mayoría de las infecciones enterovirales se transmiten rápidamente, pero al igual que los herpesvirus, los enterovirus también se asocian con trastornos graves como la poliomielitis, la meningitis, la miocarditis, la fiebre aftosa y otras. De acuerdo con Wikipedia, el tratamiento para las infecciones por enterovirus es primitivo, consistente principalmente en aliviar los síntomas como el dolor a medida que ocurren.
Uno espera que en algún momento un laboratorio independiente tome el trabajo del Dr. Chia y le dé la réplica que necesita y él se merece.
Conclusiones
Los resultados de citoquinas son decepcionantemente inconsistentes, pero el sistema inmunológico es un vasto lugar y la expresión génica, el modelado epigenético y otros estudios continúan apuntando con el dedo. Los estudios de Montoya deben decirnos mucho, además la entrada de investigadores destacados como Ian Lipkin y Mady Hornig, Maureen Hanson, Derya Unutmaz, Michael Houghton y Patrick McGowan en el campo aseguran que aprenderemos mucho más sobre el sistema inmunológico en los próximos años.
El equipo de NCNED de Marshall-Gradisnik está produciendo estudios inmunológicos a un ritmo rápido, los estudios de modelos iniciales de Broderick sugieren que un puñetazo de 1-2 centrado en el sistema inmunológico puede eliminar el malestar post-esfuerzo y Fluge y Mella están probando otro fármaco autoinmune, la ciclofosfamida, en ensayos clínicos .
Tanto Fluge / Ron Davis creen que un proceso inmunológico puede estar dirigido a la producción de energía en nuestras células, lo mismo puede ser cierto para los canales de iones, y ahora está claro que un proceso autoinmune está produciendo POTS en algunos pacientes. Cada estudio de microbioma hasta ahora sugiere que la alteración de la diversidad microbiana y / o la permeabilidad intestinal en la sangre podría provocar una respuesta inmune.
El estudio expandido de la Fundación Simmaron sobre el líquido cefalorraquídeo debería darnos un mejor control sobre lo que está sucediendo en el cerebro, así como nuevas técnicas para medir la cantidad de neuroinflamación presente en el cerebro están en línea.
Por último, es alentador que los investigadores se están poniendo serios acerca de los subgrupos - y encontrarlos cuando los buscan.
Descubrimientos importantes
- El aumento de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias se asocian con un aumento de la gravedad en SFC/EM;
- El ejercicio, por otro lado, parece disminuir la regulación de los niveles de citoquinas en SFC/EM, incluyendo varias citoquinas que suelen aumentar durante el ejercicio en personas sanas;
- Los resultados de la expresión génica sugieren que el SFC/EM es muy similar a una afección similar a la sepsis llamada síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) que comparte algunas otras características con SFC/EM;
- Las modificaciones epigenéticas sugieren que los eventos pueden haber alterado la expresión de los genes implicados tanto en el eje HPA como en los sistemas inmunológicos en SFC/EM;
- Un subgrupo de SFC/EM con sinusitis y / o urticaria también cae presa de otros trastornos del tipo de sensibilización al dolor tales como migraña, fibromialgia, dolor de cabeza y dolor de espalda. Los mastocitos podrían estar implicados;
- Una forma fragmentada de RNasa L, una enzima importante involucrada en la lucha contra patógenos, apareció en la fibromialgia;
- Los niveles más altos de proteínas de EBV en las células de los pacientes de SFC/EM más anomalías estructurales en sus células sugieren que la reactivación del EBV puede ocurrir con más frecuencia en SFC/EM;
- Una prueba cuantitativa de Elisa sugiere que el HHV-6 también contribuye a los síntomas de SFC/EM;
- Las proteínas enterovirales en el cerebro de un joven con SFC/EM que se suicidó sugirieron que los enterovirus han infectado el cerebro de algunas personas con SFC/EM.
DONAR al proyecto de Open Medicine Foundation (OMF)
End ME/CFS Project de Ron Davis con PayPal: https://www.paypal.com/cgi-bin/webscr?c ... H3E43LUP4G
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
"La verdad es hija del tiempo".
End ME/CFS Project de Ron Davis con PayPal: https://www.paypal.com/cgi-bin/webscr?c ... H3E43LUP4G
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
"La verdad es hija del tiempo".
Re: Gran articulo de Cort Johnson sobre el sistema inmunológico.
Vaya trabajazo! Mil gracias!
VINCIT QUI SE VINCIT (Vence quien se vence a sí mismo)
EX NOTITIA VICTORIA (En el conocimiento reside el triunfo) 12
(tomado prestado de un amiguete... gràcies, Fran)
___________
EX NOTITIA VICTORIA (En el conocimiento reside el triunfo) 12
(tomado prestado de un amiguete... gràcies, Fran)
___________
Re: Gran articulo de Cort Johnson sobre el sistema inmunológico.
Muchas Gracias a los dos !!!! Un superartículo
When the full history of ME is written one day....we will all be ashamed of ourselves
Re: Gran articulo de Cort Johnson sobre el sistema inmunológico.
Muy buena recopilación, aunque faltarían muchos estudios al respecto que sí terminan unificando resultados, que son aquellos longitudinales, o en los que se separan los pacientes según tiempo de enfermedad y/o según severidad (algo que sí se deja claro). En esos es donde todos estos estudios confluyen. Este ejercicio lo hice el verano pasado, revisando más de un centenar de papers, y en efecto, el kid de la cuestión es exactamente éste, el de tener en cuenta que la enfermedad progresa y con ella lo hace el perfil inmune.
En los nuevos estudios me congratula que confirmen:
1. Síntomas de SFC= derivados de inflamación, debida a sobreactivación del sistema inmune--junto a inmunosupresión.
2. Origen de esta alteración inmune: infecciones intracelulares.
3. Autoinmunidad como causa de algunos síntomas.
4. Similitud del SFC con el SIRS y con la sepsis crónica: SFC= síndrome inflamatorio crónico.
5. TGF-beta como pro-inflamatoria... Sí! La secretan bacterias y células infectadas con virus (tb. cancerosas) para crearse un entorno de tolerancia inmune donde las células inmunes se inactivan.
6. Al principio, citocinas de inflamación aguda y sub aguda altas, luego bajan para elevarse las de perfil Th1 y Th17 para al final subir las de Th2 y bajar las de Th1...
7. Intestino poroso que propicia esta alteración inmune sistémica.
8. Esta inflamación derivada de infecciones, explica al ppio. una sobreactivación de metilación genética: para desactivar ciertos virus, así como el fallo mitocondrial.
9. Reactivación de herpes virus con ejercicio. Lógico y lo confirman.
10. Solapamiento con enfermedades autoinmunes, cada vez más evidente.
11. Interés en tratamientos inmunomoduladores, como la ciclofosfamida, y un estudio por venir donde atajando 2 citocinas (imagino que inhibiéndolas), se curan varios pacientes. De nuevo, evidencia de origen inflamatorio crónico, sumándose a los resultados del Rituximab,
EDITO: Añado: lo más importante que han corroborado: SEVERIDAD DE SÍNTOMAS CORRELACIONADO CON INFLAMACIÓN!
Siempre lo digo, desde hace unos años: todo cuadra, se confirma y va convergiendo. Fantástico.
¡Gracias por el esfuerzo de la traducción!
Sergio
En los nuevos estudios me congratula que confirmen:
1. Síntomas de SFC= derivados de inflamación, debida a sobreactivación del sistema inmune--junto a inmunosupresión.
2. Origen de esta alteración inmune: infecciones intracelulares.
3. Autoinmunidad como causa de algunos síntomas.
4. Similitud del SFC con el SIRS y con la sepsis crónica: SFC= síndrome inflamatorio crónico.
5. TGF-beta como pro-inflamatoria... Sí! La secretan bacterias y células infectadas con virus (tb. cancerosas) para crearse un entorno de tolerancia inmune donde las células inmunes se inactivan.
6. Al principio, citocinas de inflamación aguda y sub aguda altas, luego bajan para elevarse las de perfil Th1 y Th17 para al final subir las de Th2 y bajar las de Th1...
7. Intestino poroso que propicia esta alteración inmune sistémica.
8. Esta inflamación derivada de infecciones, explica al ppio. una sobreactivación de metilación genética: para desactivar ciertos virus, así como el fallo mitocondrial.
9. Reactivación de herpes virus con ejercicio. Lógico y lo confirman.
10. Solapamiento con enfermedades autoinmunes, cada vez más evidente.
11. Interés en tratamientos inmunomoduladores, como la ciclofosfamida, y un estudio por venir donde atajando 2 citocinas (imagino que inhibiéndolas), se curan varios pacientes. De nuevo, evidencia de origen inflamatorio crónico, sumándose a los resultados del Rituximab,
EDITO: Añado: lo más importante que han corroborado: SEVERIDAD DE SÍNTOMAS CORRELACIONADO CON INFLAMACIÓN!
Siempre lo digo, desde hace unos años: todo cuadra, se confirma y va convergiendo. Fantástico.
¡Gracias por el esfuerzo de la traducción!
Sergio
"Aquel que tiene un porqué para vivir se puede enfrentar a todos los cómos" F. Nietzsche
"Sometimes it's the people who no one imagines anything of who do the things that no one can imagine"
"Sometimes it's the people who no one imagines anything of who do the things that no one can imagine"
-
María
Re: Gran articulo de Cort Johnson sobre el sistema inmunológico.
Muchas gracias a Sanat, a Náufrago y a Sergio. Este es el camino.
Un abrazo.
Un abrazo.