https://www.healthrising.org/blog/2013/ ... ies-pt-ii/
Glutamato
¿Podría la excitotoxicidad del glutamato ser un jugador clave en el síndrome de fatiga crónica?
El glutamato juega un papel beneficioso y de hecho crucial como el neurotransmisor excitador primario que impulsa la transmisión de mensajes entre las neuronas. Sin glutamato, no podríamos responder rápidamente a los eventos, pero un exceso de glutamato puede provocar una afección llamada excitotoxicidad que puede dañar o destruir las neuronas.
Curiosamente, dados los bajos problemas de flujo sanguíneo en el síndrome de fatiga crónica, la isquemia del sistema nervioso central (flujo sanguíneo bajo) aumenta los niveles de glutamato y contribuye a la muerte celular."La excitotoxicidad es el proceso patológico por el cual las células nerviosas son dañadas y muertas por estimulación excesiva por neurotransmisores como el glutamato ... Esto ocurre cuando los receptores receptores para el neurotransmisor excitador, como los receptores NMDA y AMPA, están sobreactivados ". Wikipedia
Los altos niveles de glutamato desplazan el sistema nervioso central hacia convulsiones, y de hecho, los investigadores saben desde hace más de 50 años que la aplicación directa de glutamato al sistema nervioso central causa convulsiones. El Dr. Paul Cheney ha propuesto durante mucho tiempo que un cambio hacia la convulsión provocado por neuronas sobreestimuladas y excesivamente sensibles explica los síntomas "cableados pero cansados" y la sobrecarga sensorial que a menudo se experimentan en ME / CFS.
Cheney propuso que los receptores NMDA (glutamato) excesivamente activados hacen que las neuronas disparen a la menor estimulación. Sugirió que las personas con ME / CFS usan Klonopin, Doxepin elixir y magnesio para reducir la activación del receptor y, de hecho, Klonopin es ampliamente utilizado en ME / CFS."Nuestras neuronas (células nerviosas) detectan estímulos y disparan cuando no deberían. Esto causa la amplificación de la entrada sensorial. La luz, el ruido, el movimiento y el dolor se magnifican. Al comienzo de su enfermedad, muchos pacientes informan sentirse agotados, aunque también extrañamente "conectados". La sensación "cableada" es el leve cambio hacia la convulsión que ocurre como resultado de la neurotoxicidad excitatoria ". De Carol Sieverlings informa
Normalmente, el glutamato se equilibra con el neurotransmisor inhibitorio GABA. Es probable que el equilibrio entre el glutamato y el GABA pueda determinar el equilibrio excitador / inhibidor en el sistema nervioso central y, por lo tanto, la relación entre "señal" y "ruido". Parece lógico que un exceso de glutamato pueda dar como resultado un aumento del ruido y un déficit en la activación de la señal que conduzca a diversos "fenómenos de sobrecarga".
Evidencia de glutamato en exceso en el síndrome de fatiga crónica
Enlaces con otros desórdenes
Además de un medio inflamatorio, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial (todos los cuales interactúan), la diabetes es una condición final aún no discutida (y para la cual no se ha realizado ninguna investigación sobre el control sensorial) pero que puede contener una pista del glutamato como un impulsor clave involucrado en ME / CFS y otras condiciones neuroinflamatorias.
Puede recordar que los CDC (Maloney et al, 2010) sugirieron una asociación entre el síndrome metabólico (un precursor de la diabetes tipo II) y ME / CFS, aunque en un estudio que utiliza los criterios empíricos. Investigaciones recientes han identificado el exceso de glutamato como un mecanismo potencial que lleva al inicio de la diabetes tipo II a través de la destrucción de las células pancreáticas por el glutamato (Eliana et al, 2011). Kogelnik, en una entrevista que se avecina, ha reportado un aumento en los niveles de diabetes en sus pacientes con síndrome de fatiga crónica.
Esto sugiere que el exceso de glutamato podría estar desencadenando problemas sensoriales, diabetes y trastornos del estado de ánimo en algunos pacientes. Las tasas de diabetes tipo II son tres veces más altas en pacientes con trastorno bipolar en comparación con la población general (Calkin et al 2012). En la misma línea, es intrigante que las madres diabéticas tengan un mayor riesgo de tener hijos en el espectro del autismo (Krakowiak et al, 2012). .
Notablemente, el exceso de glutamato también ha sido implicado en la mayoría si no en todas las condiciones discutidas aquí incluyendo ME / CFS - indirectamente vía carga alostática (Goertzel et al, 2006) y el concepto del "cerebro egoísta" (Peters et al, 2004). El papel clave del glutamato en la plasticidad neuronal sugiere que podría ayudar a remodelar el sistema nervioso en personas con EM / SFC.
Murrough (2010) no encontró niveles alterados de glutamato o GABA en un análisis "exploratorio" de pacientes con EM / SFC. Sin embargo , los niveles de glutamato aumentados en el sistema nervioso central han sido bien documentados en pacientes con fibromialgia y un estudio que analiza los efectos de un bloqueador de glutamato llamado memantina sobre el dolor y los niveles de glutamato está en marcha . Investigadores australianos proponen que la inactivación de la enzima limitante del glutamato llamada GAD juega un papel clave en la FM y señalan que el hecho de ser mujeres, el sueño deficiente, el sedentarismo, la ansiedad y la depresión pueden deprimir el funcionamiento de GAD. Curiosamente, dada la intolerancia al alcohol en ME / CFS, el alcohol deprime el funcionamiento de GAD también.
Antagonistas de glutamato
La N-acetilcisteína (NAC) generalmente se considera un antioxidante, pero también actúa como un antagonista del glutamato al facilitar la producción de GABA. Varios ensayos clínicos pequeños han mostrado resultados prometedores para la administración de NAC en otro trastorno con problemas de activación sensorial, el Trastorno del Espectro Autista (TEA) (Hardan et al, 2012). NAC también está bastante bien establecido en el tratamiento de la tricotilomanía (extracción compulsiva del cabello, una forma de trastorno obsesivo compulsivo (TOC).
La eficacia de NAC en la mejora de un déficit de puerta sensorial puede por lo tanto radicar en su papel como antagonista de glutamato en lugar de (o de hecho así como) sus propiedades antioxidantes y su papel como precursor de glutatión.
La administración oral de suplementos de GABA también ha demostrado tener potencial para prevenir el síndrome metabólico y la diabetes tipo II en un modelo de ratón (Tian et al, 2011). Aún más prometedor, el daño neuronal causado por el glutamato en ASD puede ser reversible al atenuar la sobre proliferación de receptores de glutamato en el cerebro (Baudouin et al, 2012).
Otro inhibidor de glutamato, la baja dosis de naltrexona (LDN) ha demostrado cierta eficacia con el dolor y el estado de ánimo en la fibromialgia.
Glutamato y 'Neuroinflamación
De hecho, la investigación sugiere cada vez más que el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la excitotoxicidad del glutamato están intrínsecamente vinculadas en un rango de condiciones neuroinflamatorias (Coyle y Puttfarcken, 1993) que se presentan como varios complejos de síntomas
En resumen, el mismo proceso patológico puede dar lugar a una constelación diferente de síntomas y, por lo tanto, dar lugar a una gama de diagnósticos eventuales."Por lo tanto, dos mecanismos amplios -el estrés oxidativo y la activación excesiva de los receptores de glutamato- convergen y representan procesos secuenciales e interactivos que proporcionan una vía común final para la vulnerabilidad celular en el cerebro.
La amplia distribución en el cerebro de los procesos que regulan el estrés oxidativo y la neurotransmisión glutamatérgica mediada puede explicar la amplia gama de trastornos en los que ambos han estado implicados. Sin embargo, la expresión diferencial de componentes de los procesos en sistemas neuronales particulares puede explicar la neurodegeneración selectiva en ciertos trastornos ".
El estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la excitotoxicidad del glutamato también pueden interactuar como un círculo vicioso de "avance" (Nguyen et al, 2011):
Stablon (tianeptina) es un antidepresivo atípico que ha demostrado una notable eficacia clínica en el trastorno depresivo mayor que a menudo es resistente al tratamiento con ISRS tradicionales. El hecho interesante sobre la tianeptina es que su eficacia no se ajusta a la hipótesis de la depresión con monoaminas, ya que la tianeptina puede reducir los niveles de serotonina. Una investigación sobre las propiedades neurobiológicas de la tianeptina (McEwen et al, 2010) concluye:"Nuestros resultados demuestran de manera concluyente que no solo la excitotoxicidad del glutamato y / o el estrés oxidativo altera la fisión / fusión mitocondrial, sino que un desequilibrio en la fusión / fusión mitocondrial a su vez conduce a la regulación positiva del receptor NMDA y al estrés oxidativo. Por lo tanto, proponemos un nuevo círculo vicioso involucrado en la neurodegeneración que incluye la excitotoxicidad del glutamato, el estrés oxidativo y la dinámica mitocondrial ".
Curiosamente, los efectos antidepresivos y ansiolíticos (más protección contra los defectos cognitivos) parecen deberse a su capacidad para proteger el cerebro (particularmente en la amígdala y el hipocampo) contra la excitotoxicidad por glutamato inducida por el estrés :"Las líneas convergentes de evidencias demuestran acciones de la tianeptina en el sistema glutamatérgico y, por lo tanto, ofrecen nuevos conocimientos sobre cómo la tianeptina puede ser útil en el tratamiento de los trastornos depresivos".
De manera similar, la ketamina tiene un efecto antidepresivo rápido y sostenido a través de la modulación de la neurotransmisión de glutamato al igual que el nuevo compuesto GLYX-13 que tiene los mismos efectos beneficiosos sin inducir síntomas disociativos generalmente asociados con la esquizofrenia (Burgdorf et al, 2012)"Una modificación de los mecanismos glutamatérgicos por tianeptina puede por lo tanto estar implicada en su capacidad para oponerse a la influencia negativa del estrés crónico sobre la neurogénesis del hipocampo, la proliferación celular y la remodelación dendrítica , procesos profundamente alterados en estados depresivos".
Fatiga mental
Dentro de la vaga noción de "fatiga" en el ME / CFS se incluye la descripción bastante más específica contenida en los Criterios Consensuales Canadienses de "Bajo umbral de fatiga física y mental (falta de resistencia)" . La fatiga mental es un síntoma común después de un traumatismo encefálico y encefalitis, y se asocia con una serie de trastornos neuroinflamatorios y neurodegenerativos, y también puede deberse a la falta de sueño. La investigación en curso en la Universidad de Gotemburgo, Suecia, ha implicado la desregulación del glutamato en la fatiga mental (Rönnbäck, Hansson, 2004) que definen como:
y:"Una disminución de la capacidad para ingresar y procesar información a lo largo del tiempo". El agotamiento mental se vuelve pronunciado cuando las tareas cognitivas deben realizarse durante periodos de tiempo más largos sin interrupciones (carga cognitiva) ".
La página de inicio de la Universidad de Gotemburgo también describe el exceso de esfuerzo que lleva a un estado de "punto muerto" mental:"Además de la fatiga en sí, el paciente con fatiga mental a menudo sufre de volumen y sensibilidad a la luz, irritabilidad, labilidad, intolerancia al estrés y dolores de cabeza".
Rönnbäck y Hansson proponen un estado inflamatorio donde se interrumpe la transmisión eficiente de información a través del glutamato con una disminución en la capacidad para discriminar la señal del ruido; en efecto, el filtro sensorial 'se desintegra':"La actividad mental intensa con alta señalización de glutamato puede conducir a la hinchazón de astrocitos, especialmente si su capacidad de captación de glutamato se ve afectada. Este estado, que está bloqueado, puede parecerse a la sensación de calambre en un músculo y la señalización tarda mucho tiempo en restaurarse . Esto puede explicar el agotamiento total experimentado por una persona que sufre de fatiga mental, cuando está demasiado activo y haciendo demasiadas cosas ".
TNF-a e IL-6 , en estudios separados, han sido identificados como factores inmunes potencialmente clave en ME / CFS"Con base en esta literatura y observaciones de nuestro propio laboratorio y otros sobre el papel de las células astrogliales en el ajuste de la neurotransmisión de glutamato, presentamos la hipótesis de que las citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral α , IL-1 β e IL-6 podrían participar en la fisiopatología de la fatiga mental mediante su capacidad para atenuar la eliminación astroglial del glutamato extracelular, su desintegración de la barrera hematoencefálica y los efectos sobre el metabolismo astroglial y el suministro metabólico de las neuronas, atenuando así la transmisión del glutamato. "
Los autores continúan señalando que, en algunos casos, la fatiga mental persiste mucho después de que se haya resuelto el trauma neural identificado (tal vez debido a una predisposición genética o por remodelación dendrítica) y enfatizan la importancia del tratamiento precoz para evitar que el problema se convierta en crónico :
Huelga decir que la exacerbación de los síntomas en respuesta a factores estresantes físicos o mentales es tan emblemática del ME / CFS como el PEM que sigue y que, por definición (con la mayoría de las definiciones de casos requiere un nuevo inicio de "fatiga" de al menos 6 meses de duración) , en ME / CFS, la fatiga mental ya puede haberse convertido en una enfermedad crónica. Los estudios e informes anecdóticos de los médicos sugieren que el tratamiento temprano conduce a mejores resultados en este trastorno."Proporcionar información sobre la fatiga mental, su causa y el pronóstico, es de suma importancia para romper el círculo vicioso, que viene con el riesgo de ansiedad y depresión secundaria.
Además, es importante que el paciente imagine y aprenda cuánto estímulo sensorial puede tolerar antes de sentirse demasiado cansado.
Debido a los resultados recientes sobre los cambios en la señalización celular y la plasticidad neuronal, puede ser importante identificar los síntomas y tratarlos lo antes posible para evitar la formación de circuitos neuronales nuevos y funcionalmente perturbadores debido a la sobreestimulación de las unidades neuronal-gliales.
Si nuestra hipótesis es correcta, puede ser posible para mejorar aún más los síntomas mediante la supresión de la producción de citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, la restauración de la captación de glutamato astroglial normal “.
Una predisposición a la excitotoxicidad del glutamato en el síndrome de fatiga crónica?
Si tal círculo vicioso de excitotoxicidad de glutamato, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial realmente apuntala la patología ME / CFS, puede no estar claro dónde radica exactamente el problema de la raíz.
Estrés oxidativo / capacidad antioxidante débil o comprometida; la disfunción mitocondrial o los desequilibrios de glutamato / GABA podrían ser todos factores iniciadores.
Genética
De nuevo, los estudios genéticos pueden arrojar algo de luz sobre lo que podría ser un factor predisponente para desarrollar EM / SFC y otras afecciones neuroinflamatorias.
Alguna evidencia sugiere que las personas con síndrome de fatiga crónica pueden tener un riesgo genético para desarrollar toxicidad por glutamato y neuroinflamación.
Alguna evidencia sugiere que las personas con síndrome de fatiga crónica pueden tener un riesgo genético para desarrollar toxicidad por glutamato y neuroinflamación.
Un estudio reciente de los CDC (Smith et al 2011) llevó a cabo un mapeo genómico de los genes SNP y la expresión génica en 40 pacientes con CFS y 40 controles. Después del análisis estadístico para reducir el riesgo de asociaciones "falsas positivas", quedaron dos genes que mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes y los controles tanto en el SNP como en el análisis de expresión génica.
Los genes identificados fueron NPAS2 - involucrados en ritmos circadianos y GRIK2 - un gen involucrado en la neurotransmisión glutamatérgica.
Los autores señalan que estos genes no solo están asociados con funciones clave como la cognición, el sueño y la memoria deterioradas en EM / SFC, sino también con aquellos síntomas (trastornos del estado de ánimo y ansiedad) en los que la sintomatología ME / SFC a menudo se solapa con "psiquiátrica" trastornos que aumentan la posibilidad de fundamentos neurológicos compartidos.
También observan que los mismos polimorfismos de los receptores de glutamato:
Los autores concluyen que"También se han asociado con una serie de trastornos neuropsiquiátricos como el autismo, la enfermedad de Huntington, el TDAH, el TOC ..."
La investigación sobre la genética de la enfermedad de Huntington sugiere que una combinación de polimorfismos en el gen GRIK2 y PPARGC1A (también llamado PGC1-alfa, el principal regulador de la biogénesis y función mitocondrial) puede determinar la edad de inicio de la enfermedad (Gusella, Macdonald, 2009 )"La replicación de estos hallazgos abrirá nuevos caminos para el estudio de la patogénesis del SFC"
Notablemente, en modelos animales (roedores) de esquizofrenia y autismo, la infección materna con el virus H1N1 produce alteraciones prenatales en los genes de la descendencia que incluyen cambios en los genes GRIK2 y GABAérgicos que conducen a cambios estructurales en el cerebro y efectos adversos sobre el comportamiento ( Hossein Fatemi, presentación de Powerpoint, 2011).
Glutamato Kindling
Un desequilibrio entre GABA y glutamato también puede dar lugar a un fenómeno llamado kindling, definido en neurología como:
Jason et al recientemente (2011) propusieron la inflamación como un modelo etiológico para EM / SFC:"Un proceso en el cual los estímulos repetidos sensibilizan al cerebro para reaccionar cuando el estímulo se vuelve a aplicar. Se usa para explicar el aumento de la frecuencia de las convulsiones en la epilepsia y la progresión del trastorno bipolar en los humanos ".
Una vez "preparado" (que puede reflejar cambios estructurales en el cerebro) se necesita muy poco estímulo para desencadenar un brote de neuroinflamación."Kindling podría representar un modelo heurístico para comprender la etiología de la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC).
La inflamación ocurre cuando un organismo se expone repetidamente a un estímulo inicialmente subumbral que da como resultado hipersensibilidad y actividad similar a un ataque espontáneo. Entre los pacientes con EM / SFC, la estimulación de baja intensidad crónicamente repetida debido a una enfermedad infecciosa podría causar la inflamación del eje límbico hipotalámico-hipofisario. La inflamación también puede ocurrir por estimulación de alta intensidad (por ejemplo, trauma cerebral) del eje límbico-hipotalámico-hipofisario.
Una vez que este sistema se carga o enciende, puede mantener un alto nivel de excitación con poco o ningún estímulo externo y, finalmente, esto podría conducir a hipocortisolismo. La actividad convulsiva puede extenderse a las estructuras adyacentes del eje límbico-hipotalámico-hipofisario en el cerebro, lo que podría ser responsable de los diversos síntomas que ocurren entre los pacientes con EM / SFC. Además, la inflamación también puede ser responsable de altos niveles de estrés oxidativo, que se ha encontrado en pacientes con EM / SFC ".
La inflamación neurológica se encuentra con frecuencia en el uso clínico o recreativo y / o abuso de ciertos fármacos moduladores de GABA, especialmente las benzodiazepinas y el alcohol.
Similitudes entre Kindling en ME / CFS y otros desórdenes de Kindling
ME / CFS comparte muchos síntomas con 'síndrome de abstinencia de benzodiazepina' que incluyen: agitación, dolor en el pecho, mareos, fatiga y debilidad, síntomas parecidos a la gripe, síndrome del intestino irritable, sofocos, intolerancia ortostática, síndrome de piernas inquietas, rigidez, taquicardia, sensibilidad al tacto y al sonido, indecisión, etc.
Informes han aparecido recientemente en la prensa sugiriendo que el uso rutinario de benzodiazepinas como ayuda para dormir en residencias para personas mayores aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer, ya que cada ciclo de retirada benzo da como resultado un "pico" de rebote de glutamato excitotóxico.
Del mismo modo, la inflamación del glutamato en el alcoholismo crónico conduce a múltiples discapacidades físicas y neurológicas y puede ocasionar daños cerebrales permanentes que afectan importantes capacidades cognitivas como la función ejecutiva (toma de decisiones), un déficit que también se encuentra en EM / SFC (Prasher et al, 1990, Jason, 2011). El abuso crónico de alcohol es, por supuesto, una de las condiciones de exclusión en la mayoría si no en todas las definiciones de caso de EM / SFC que podrían sugerir que sin esta divulgación podrían cumplir los criterios para un diagnóstico de EM / SFC.
El baclofeno es un agonista del receptor GABA-B (originalmente utilizado como antiespasmódico) que recientemente ha sido autorizado para su uso en Francia para el tratamiento de la dependencia y la abstinencia del alcohol. Esto fue el resultado de una intrigante historia de cómo Olivier Ameisen, MD, un único médico franco-estadounidense, se autotrató su propia ansiedad y alcoholismo de por vida con altas dosis de Baclofen, escribió un libro y engendró una creciente comunidad en línea que, siguiendo su ejemplo , también se encontró en muchos casos que se resolvió su ansiedad de por vida (y potencialmente la causa raíz de su abuso de alcohol). Es de suponer que el hecho de que Baclofen actúe sobre los receptores GABA-B en lugar de GABA-A (como las benzodiazepinas) y / o el régimen de tratamiento particular utilizado evita la inflamación debido a la administración y retirada repetidas.
Daño Periférico Inducido por Glutamato
El daño neuronal debido a la excitotoxicidad del glutamato puede no estar restringido al sistema nervioso central. La neuropatía periférica es una complicación común en la diabetes (y el síndrome metabólico) y, a menudo, es consecuencia del abuso crónico del alcohol.
La polineuropatía de fibras pequeñas puede causar no solo dolor neuropático y otras sensaciones, como hormigueos o picazón, sino también, curiosamente, en una amplia gama de síntomas autonómicos (familiares) que incluyen (pero no se limitan a) ojos secos, boca seca, ortostática mareos, estreñimiento, incontinencia de la vejiga, disfunción sexual, problemas para sudar, etc. (Tavee, Zhou, 2009).
Un estudio reciente (Oaklander, 2012, artículo de prensa) informa que casi el 50% de una cohorte de pacientes con fibromialgia mostró evidencia objetiva de polineuropatía de fibra pequeña mediante biopsia cutánea suficiente para cumplir los estrictos criterios de diagnóstico para esa condición. Un estudio en CDMRP Boston actualmente está reclutando para estudiar polineuropatía de fibra pequeña en veteranos de la Guerra del Golfo.
Glutamato, quimioterapia, fatiga, cognición y HHV6
Como se discutió anteriormente, el tratamiento de quimioterapia con frecuencia resulta en "quimioenvejecimiento" y "quimio fatiga" y una gran proporción de los tratados por cáncer de mama desarrollan los síntomas del trastorno de estrés postraumático o del TEPT en toda regla. La neuropatía periférica también es una complicación común de la quimioterapia que establece un límite superior en las dosis utilizadas (Pachman et al 2011).
El glutamato está fuertemente implicado en la neurotoxicidad de la quimioterapia (Carozzi et al, 2009) y se ha demostrado que los compuestos que inhiben la producción de glutamato reducen el daño neuronal (particularmente en los ganglios de la raíz dorsal ) en modelos de rata (Carozzi et al). Curiosamente, la luz cree que el daño a los ganglios de la raíz dorsal (GRD) en pacientes con síndrome de fatiga crónica puede contribuir a la sobrecarga sensorial presente allí. Los ganglios de la raíz dorsal también a menudo albergan infecciones por herpesvirus. ¿Podría la excitotoxicidad del glutamato en el DRG sentar las bases para la activación del herpesvirus allí?
¿O viceversa? HHV6 puede causar desregulación del transporte de glutamato en astrocitos neuronales con el potencial de efectos similares en las neuronas sensoriales periféricas en el GRD: el virus del herpes humano 6 (HHV-6) induce desregulación de la captación de glutamato y la expresión del transportador en astrocitos.
La inhibición de la glutamato carboxipeptidasa II (GCP II), enzima que forma glutamato, puede ayudar a prevenir el daño periférico y del sistema nervioso central durante la quimioterapia y se ha propuesto como un posible tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), accidente cerebrovascular e incluso esclerosis múltiple y otros enfermedades "neuropsiquiátricas" (Rahn et al, 2012).
La conexión de esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple tiene varias asociaciones intrigantes con EM / SFC, incluido un desencadenante de mononucleosis infecciosa, una naturaleza recurrente / remitente, posible activación de herpesvirus y altas tasas de fatiga (que no están asociadas a la desmielinización). Recientemente se ha demostrado que los efectos neuroprotectores de un novedoso tratamiento oral, BG12 (dimetilfumarato), ralentizan la progresión de la enfermedad en la EM recurrente / remitente en ensayos de fase III. Se cree que la degeneración neuronal en la EM está mediada por el estrés oxidativo y un análisis de los efectos neuroprotectores del fumarato de dimetilo sugiere que estos efectos se deben a la mejora del reciclaje del glutatión, un antioxidante clave. (Lee y otros, 2012).
Esto es intrigante porque el modelo experimental utilizado para simular la neurodegeneración en la EM implica tanto la toxicidad del glutamato como la depleción del glutatión. Sugiere que el glutamato extracelular conduce a la privación de cistina y su forma reducida de cisteína, que es el sustrato limitante de la velocidad para la síntesis de glutatión. La posterior depleción de glutatión da lugar a la acumulación de especies reactivas de oxígeno y la muerte celular por estrés oxidativo (Albrecht et al, 2012).
Un desorden autoinmune?
Como pensamiento final, la eficacia potencial de Rituximab en el tratamiento de EM / SFC (Fluge et al, 2011) no solo ha aumentado las esperanzas entre los pacientes, sino que también sugiere que ME / SFC puede ser una enfermedad autoinmune aunque Fluge y Mella aún no hayan alcanzado esta conclusión.
Para examinar los posibles mecanismos de la eficacia informada de Rituximab para EM / SFC, un estudio reciente (Bradley et al, 2012) comparó las subpoblaciones de células B en pacientes ME / SFC y controles sanos y encontró diferencias sutiles pero significativas que no pudieron explicar, pero lo que los llevó a concluir que esto " puede sugerir una tendencia sutil a la autoinmunidad ".
En el contexto de la asociación entre afecciones neuroinflamatorias y síndrome metabólico / diabetes tipo II (en la que el glutamato puede desempeñar un papel clave) , los investigadores de Stanford (Winer et al, 2011) han demostrado la eficacia del tratamiento con Rituximab en ratones en un modelo autoinmune de diabetes tipo II :
Encefalitis del receptor anti-NMDA y autismo de inicio tardío son reconocidos recientemente y trastornos autoinmunes relacionados con anticuerpos contra receptores NMDA (glutamatérgicos) con síntomas prodrómicos que recuerdan a una infección viral y que producen una amplia gama de movimiento y síntomas neuropsiquiátricos y neuroinflamación. (Dalmau et al, 2011)."Los efectos de las células B sobre el metabolismo de la glucosa se relacionan mecánicamente con la activación de los macrófagos proinflamatorios y las células T y con la producción de anticuerpos IgG patógenos.
El tratamiento con un anticuerpo CD20 que destruye las células B atenúa la enfermedad, mientras que la transferencia de IgG de los ratones DIO induce rápidamente la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa. Además, la resistencia a la insulina en humanos obesos se asocia con un perfil único de autoanticuerpos IgG.
Estos resultados establecen la importancia de las células B y la inmunidad adaptativa en la resistencia a la insulina y sugieren nuevas modalidades diagnósticas y terapéuticas para el manejo de la enfermedad ".
Encefalitis autoinmune (donde los síntomas incluyen características psiquiátricas, confusión, pérdida de memoria y convulsiones seguidas por un trastorno del movimiento, pérdida de conciencia y fluctuaciones autonómicas) y trastornos relacionados también se han asociado con anticuerpos anti receptor GABA-B y / o ácido glutámico descarboxilasa (GAD) - la enzima responsable de convertir los anticuerpos del ácido glutámico en GABA) (Boronat et al, 2011). Una hipótesis reciente (Fitzgerald, Carter, 2011) propone que la disminución de la expresión o actividad de GAD juega un papel clave en la fibromialgia.
El rituximab también se ha usado para tratar la encefalitis por receptores anti-NMDA (Ikeguchi et al, 2012) que respalda un vínculo estrecho entre autoinmunidad, glutamato / GABA y encefalitis.
Conclusiones
¿Podría un desequilibrio de GABA / glutamato generar gran parte de la "excitación" y muchos de los síntomas en el síndrome de fatiga crónica (EM / SFC)?
Una variedad de condiciones neuroinflamatorias / neurodegenerativas y "psiquiátricas" muestran evidencia de varios fenómenos de sobrecarga y cuando se prueban muestran evidencia de un déficit de puerta sensorial. Estas condiciones también se han asociado con desregulación inmune, inflamación / estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. También se han encontrado marcadores similares en pacientes con EM / SFC que también experimentan diversas formas de "sobrecarga".
Un desequilibrio glutamato / GABA está cada vez más implicado en la mayoría si no en todas estas condiciones, lo que resulta en una interrupción en la capacidad del cerebro de procesar información de manera eficiente y con el tiempo puede causar daño neuronal duradero central y periféricamente. Un déficit de puerta sensorial es probablemente un epifenómeno resultante de esta pérdida de "filtrado" sensorial eficiente debido a un desequilibrio de glutamato y GABA.
La dopamina como el "guardián"
La dopamina aún puede desempeñar un papel en este escenario. A pesar del enfoque reciente sobre el glutamato, la "hipótesis dopaminérgica" de la esquizofrenia está bien establecida y los compuestos que elevan los niveles de dopamina (por ejemplo, Ritalin y Adderall) son tratamientos estándar para el TDAH y también prometen aliviar la fatiga y las dificultades de concentración en EM / SFC. (Blockmans et al, 2006). Parece que la dopamina juega un papel clave en la regulación de la neurotransmisión de glutamato. La dopamina actúa como una especie de "guardián" de la entrada glutamatérgica, impulsando señales fuertes de glutamato mientras suprime las más débiles (Horvitz, 2002). De nuevo, se necesita un nivel adecuado de dopamina para el filtrado eficiente de la información sobresaliente del ruido extraño.
Un Efecto de Género?
Además, como podría esperarse, la dopamina, el glutamato y el GABA no actúan de forma independiente. En la Parte I discutimos el papel potencial del gen COMT en trastornos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y posiblemente ME / SFC y que el gen RORA puede ayudar a explicar el desequilibrio de género en el TEA. Como se discutió anteriormente, los polimorfismos COMT afectan los niveles de dopamina y la investigación reciente sugiere fuertemente que el género (o más específicamente los efectos del estrógeno) tienen un impacto en la función COMT que produce efectos sexualmente dimóricos en la función cerebral (Tunbridge, Harrison, 2011). Las diferencias sexuales en los trastornos "psiquiátricos" se conocen desde hace tiempo:
...... con actividad COMT, en promedio, siendo menor en las mujeres que en los hombres debido en parte a su supresión por los estrógenos (Harrison, Tunbridge, 2008)."El polimorfismo Val (158) Met en COMT se asocia con el trastorno obsesivo-compulsivo en los hombres, con fenotipos de ansiedad en las mujeres, y tiene un mayor impacto en la función cognitiva en los niños que en las niñas"
De particular relevancia para la discusión actual es el hecho de que los genes COMT y GAD (donde, como se discutió anteriormente, los anticuerpos contra GAD se encuentran en la encefalitis autoinmune ) regulan la función cortical GABA (que se opone al glutamato) aunque a veces no en la dirección esperada (Marenco et al, 2010):
Por lo tanto, el género puede influir en el tipo de afección que resulta del mismo proceso neuroinflamatorio a través del efecto modulador del estrógeno en los genes. ¿Podría ser que los efectos del estrógeno en RORA brinden protección contra el desarrollo de ASD mientras que sus efectos en COMT predisponen a más mujeres a desarrollar condiciones como ME / CFS?"Estos resultados apoyan la importancia de la variación genética en GAD1 y COMT en la regulación de la función cortical prefrontal GABA. La direccionalidad de los efectos, sin embargo, es inconsistente con la evidencia anterior de la disminución de la actividad de GABA en la esquizofrenia ".
Un ciclo vicioso neuroinflamatorio
¿Están las personas con ME / CF atrapadas en un ciclo neuroinflamatorio vicioso que se autoperpetúa?
¿Las personas con EM / SFC están atrapadas en un ciclo de neuroinflamación que se autoperpetúa a través del glutamato?
La excitotoxicidad del glutamato, el estrés oxidativo y la dinámica mitocondrial pueden representar un "círculo vicioso" autoperpetuante que con el tiempo puede llevar a una remodelación neuronal que hace que la excitoxicidad futura sea más probable y requiera pocos estímulos externos.
Debido a que la señalización del glutamato es omnipresente en el cerebro (y se concentra en otros tejidos como el corazón, las glándulas suprarrenales y el tracto gastrointestinal - Julio-Pieper et al 2011) este ciclo neuroinflamatorio puede dar lugar a una amplia gama de síntomas que luego dan como resultado una variedad de 'diagnósticos diferenciales'.
Identificar un déficit de puerta sensorial en EM / SFC puede ayudar a identificar la patología central ya que el mismo ciclo neuroinflamatorio identificado en otras afecciones y mejores perspectivas (y opciones de tratamiento) pueden provenir de esas otras afecciones que comparten la misma fisiopatología básica pero donde el proceso patológico se expresa como una constelación diferente de síntomas, tal vez debido a las variaciones individuales en la predisposición genética, la etapa de desarrollo, los factores estresantes ambientales y tal vez el género.
