Enfoque de Neurobiologia Molecular para comprender la Etiologia del SFC

[trastevere]

Enfoque Neurobiológico Molecular para comprender la Etiología del Síndrome de Fatiga Crónica con Implicaciones en el Tratamiento
https://link.springer.com/article/10.10 ... 018-0928-9

Autores y afiliaciones
Jean A. MonroBasant K. Puri

Abstracto

En la actualidad, se considera que un modelo basado en la psicología es la base de la etiología y el tratamiento del síndrome de fatiga crónica (SFC) / encefalomielitis miálgica (ME) / enfermedad de intolerancia al esfuerzo sistémico (SEID). Sin embargo, es posible un abordaje molecular y neurobiológico alternativo, y en este documento se presentan pruebas que demuestran una etiología biológica para SFC / EM / SEID a partir de un estudio de la historia de la enfermedad y una consideración del papel de los siguientes en esta enfermedad: nítrico óxido y peroxinitrito, estrés oxidativo y nitrosativo, barrera hematoencefálica y permeabilidad intestinal, citoquinas e infecciones, metabolismo, cambios cerebrales estructurales y químicos, cambios neurofisiológicos y movilización de iones de calcio. La evidencia también se detalla para las opciones terapéuticas potenciales de base biológica, que incluyen: suplementos nutricionales, por ejemplo, para regular negativamente el ciclo óxido nítrico-peroxinitrito para evitar su perpetuación; terapia antiviral; y tratamiento con anticuerpos monoclonales. Se concluye que hay una fuerte evidencia de una etiología neurobiológica molecular, por lo que se sugiere que las intervenciones terapéuticas basadas en la biología deberían constituir un foco para futuras investigaciones sobre SFC / EM / SID.

Palabras clave
Síndrome de fatiga crónica Encefalomielitis miálgica Enfermedad por intolerancia al esfuerzo sistémico Neurobiología molecular

Introducción
El trastorno conocido de varias formas como síndrome de fatiga crónica (SFC), encefalomielitis miálgica (ME) y enfermedad de intolerancia al esfuerzo sistémico (SEID) tiene un fenotipo de etiología desconocida, aunque existe una considerable controversia sobre el (los) enfoque (s) de tratamiento más apropiado. En esta revisión exhaustiva, reunimos los resultados de la investigación sobre los mecanismos neurobiológicos moleculares que sustentan el SFC / EM / SEID, proporcionando así ayuda para informar un enfoque basado en la evidencia para su tratamiento.

Después de discutir brevemente la historia y la definición de este trastorno, consideramos una amplia variedad de factores neurobiológicos moleculares y luego describimos un enfoque basado en la evidencia para el tratamiento de CFS / ME / SEID.

Historia y definición de caso


Desde 1934 hasta 1990, ha habido numerosos grupos documentados de brotes de SFC / EM [


• 1934 Los Angeles County Hospital: poliomielitis atípica

• 1936 Fond Du Lac, Wisconsin-St. Convento de Agnes: encefalitis

• 1937 Erstfeld, Suiza: poliomielitis abortiva entre 130 soldados

• 1937 St. Gallen, Suiza-Hospital de Frohburg: poliomielitis abortiva entre 28 miembros del personal y pacientes

• 1939 Middlesex, Inglaterra-Harefield Sanatorium: mialgia persistente

• 1939 Degersheim, Suiza: poliomielitis abortiva entre 73 soldados

• Hospital 1945 de la Universidad de Pensilvania: pleurodinia epidémica

• 1946 Islandia: enfermedad que se parece a la poliomielitis con el carácter de la enfermedad de Akureyri

• 1948 Islandia, pueblos de la costa norte: epidemia que simula poliomielitis

• 1949 Adelaida, Australia del Sur: una enfermedad que se parece a la poliomielitis

• 1950 Louisville, Kentucky-St. La enfermería de Joseph: brote en la escuela de capacitación de enfermeras descrito como "neuromiastenia epidémica"

• 1950 Upper State New York: brote parecido a la enfermedad de Islandia, simulando poliomielitis anterior aguda

• 1952 Londres, Inglaterra-Middlesex Hospital Nurses 'Home: encefalomielitis asociada con el virus de la poliomielitis

• 1952 Copenhague, Dinamarca: miositis epidémica

• 1952 Lakeland, Florida: neuromiastenia epidémica

• 1953 Coventry and District, Inglaterra: una enfermedad similar a la poliomielitis observada en enfermeras

• 1953 Rockville, Maryland-Chestnut Lodge Hospital: neuromiastenia epidémica similar a la poliomielitis entre estudiantes de enfermería

• 1953 Jutlandia, Dinamarca: encefalitis epidémica con vértigo

• 1954 Tallahassee, Florida: '¿una nueva entidad clínica?'

• 1954 Seward, Alaska: ME benigno (enfermedad de Islandia)

• 1954 ejército berlinés-británico: nuevo brote de una enfermedad que se parece a la poliomielitis

• 1954 Liverpool, Inglaterra: brote entre el personal médico y de enfermería en un hospital local

• 1955 Dalston, Cumbria, Inglaterra: brote epidémico y esporádico de una enfermedad inusual

• 1955 Londres, Inglaterra-Royal Free Hospital: ME benigno

• 1955 Perth, Australia: epidemia de virus en las olas

• 1955 Gilfac Goch, Gales: ME benigno

• 1955 ciudad de Durban, Sudáfrica-Addington Hospital: brote entre las enfermeras de la 'enfermedad misteriosa de Durban'

• 1955 Segbwema, Sierra Leona: brote de encefalomielitis

• 1955 Patreksfjorour y Porshofn, Islandia: respuesta inusual a la vacuna contra la polio

• 1955 Noroeste de Londres, residencia residencial de enfermeras de Inglaterra: encefalomielitis infecciosa aguda que simula poliomielitis

• 1956 Ridgefield, Connecticut: neuromiastenia epidémica

• 1956 Punta Gorda, Florida: brote de neuromiastenia epidémica

• 1956 Newton-le-Willows, Lancashire, Inglaterra: meningoencefalitis linfocítica con mialgia y erupción

• 1956 Pittsfield y Williamstown, Massachusetts: ME benigno

• 1956 Coventry, Inglaterra: malestar epidémico, ME benigno

• 1957 Brighton, Australia del Sur: Cocksackie echo virus meningitis, epidemia ME

• 1958 Atenas, Grecia: escuela de enfermeras: se observó un brote de EM benigna con periostitis y artropatía

• 1958 Suroeste de Londres, Inglaterra: informes de casos esporádicos de EM

• 1959 Newcastle Upon Tyne, Inglaterra: brote de ME benigna

• 1961 Basilea, Suiza: casos esporádicos de ME benigna

• 1961 Estado de Nueva York: brote de neuromiastenia epidémica en un convento

• 1964 Noroeste de Londres, Inglaterra: malestar epidémico, neuromiastenia epidémica

• 1964 Franklin, Kentucky: brote de neuromasthenia en una fábrica

• 1965 Galveston, Texas: variante epidémica de neuromiastenia

• 1967 Edimburgo, Escocia: casos esporádicos que se asemejan a ME benigno

• 1968 Fraidek, Líbano: ME benigno

• 1969 Brooklyn, Nueva York-Universidad Estatal de Nueva York Downstate Medical Center: neuromiastenia epidémica, complejo sintomático no identificado

• Base de la Fuerza Aérea Lackland 1970, Texas: neuromiastenia epidémica

• 1970 Londres, Inglaterra-Great Ormond Street Hospital for Children: brote de neuromiastenia entre enfermeras

• 1975 Sacramento, California-Mercy San Juan Hospital: venulitis infecciosa, phelobodynia epidémica

• 1976 suroeste de Irlanda: neuromiastenia epidémica, ME benigna

• 1977 Dallas-Fort Worth, Texas: neuromiastenia epidémica

• 1979 Southampton, Inglaterra: ME

• 1980 West Kilbridge, Ayrshire, Escocia: epidémica ME

• 1980 Helensburgh, Escocia: brote de Cocksackie B en una consulta privada

• 1980 San Francisco, California: epidemia persistente de enfermedad gripal

• 1981 Stirlingshire, Escocia: ME esporádico

• 1981 Gunnedah, NSW, Australia: brote vinculado con pesticidas

• 1983 Los Ángeles, California: casos iniciales de un complejo sintomático desconocido y crónico que involucra una "fatiga" profunda

• 1984 West Otago y Tapanui, Dunedin y Hamilton, Nueva Zelanda: ME

• 1984 área de Lake Tahoe-Truckee de California / Nevada: comienzo de una epidemia de un año que involucra> 160 casos de enfermedades crónicas eventualmente caracterizadas como SFC

• 1984 Yerington, Nevada: epidemia de aproximadamente 100 casos en una reserva indígena, eventualmente caracterizada como SFC

• 1984 Chapel Hill, Carolina del Norte: epidemia entre los miembros de la Orquesta Sinfónica de Carolina del Norte, finalmente caracterizada como CFS

• 1984 Montreal, Quebec-Ontario, Canadá:> 500 casos documentados y finalmente caracterizados como CFS

• 1985 Lyndonville, Nueva York: epidemia entre los niños finalmente se caracteriza como CFS

• 1986 Placerville, California: epidemia eventualmente caracterizada como SFC

• 1986 Sonora, California: epidemia de 35 niños y adultos, mayormente asociada con Columbia Community College, eventualmente caracterizada como CFS

• 1988 Narrabeen, NSW, Australia: se informó brote

• 1989 Roseville, California: brote de 11 casos de SFC entre el personal del Hospital Rosedale

• 1990 Elk Grove, California: brote entre maestros y estudiantes en una escuela secundaria

• 1990 Región de Mohave Valley, Arizona:> 100 personas enfermas con una 'infección de virus sigilo de sistemas múltiples con encefalopatía'

Criterios de diagnóstico

Aquí, consideramos varios conjuntos de criterios de diagnóstico y definiciones de casos que se han publicado desde principios de los años noventa.

En 1991, se publicaron los criterios de Oxford para el SFC de Michael Sharpe (basado en la Universidad de Oxford) y sus colegas [ 8 ]. Estos requieren la presencia de fatiga incapacitante grave de al menos una duración de 6 meses que afecta el funcionamiento físico y mental, y que está presente por más de la mitad del tiempo.

Los criterios revisados ​​de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) publicados en Annals of Internal Medicine en diciembre de 1994 [ 9], e incluyendo a Sharpe como coautor, han sido ampliamente utilizados en investigaciones académicas sobre CFS / ME. Después de excluir cualquier otra causa de fatiga crónica, requieren fatiga persistente o recidiva autoinformada durante al menos seis meses consecutivos y la presencia concurrente, durante más de 6 meses, de al menos cuatro de los siguientes conjuntos de síntomas: memoria o concentración dañadas; dolor de garganta; ganglios linfáticos cervicales o axilares sensibles; mialgia; dolor multiarticular; nuevos dolores de cabeza; sueño no reparador; malestar post-esfuerzo Curiosamente, mientras que los criterios revisados ​​de los CDC cuentan el trastorno depresivo mayor como un criterio de exclusión, este no es el caso con los criterios anteriores de Oxford.

En 2003, los criterios de consenso canadiense de Carruthers y sus colegas se publicaron y requerían cumplir con los criterios específicos de fatiga, malestar y / o fatiga post-esfuerzo, disfunción del sueño y dolor; la presencia de al menos dos manifestaciones neurológicas / cognitivas; la presencia de al menos un síntoma de dos de las categorías de manifestaciones autonómicas, neuroendocrinas e inmunes; y una duración de enfermedad de al menos 6 meses (3 meses para niños) [ 10 , 11] Jason y colegas publicaron un conjunto revisado de criterios en 2010, que incluía un cuestionario para evaluar los síntomas centrales y que especificaba reglas explícitas para determinar si los síntomas críticos cumplían con los siguientes criterios revisados: fatiga crónica recurrente o persistente en los últimos 6 meses, que es no de por vida y que da como resultado reducciones sustanciales en niveles previos de actividades ocupacionales, educativas, sociales y personales; malestar post-esfuerzo y / o fatiga post-esfuerzo; sueño no reparador o alteración de la cantidad de sueño o alteración del ritmo; dolor o incomodidad; al menos dos manifestaciones neurológicas / cognitivas; al menos un síntoma de dos de las tres categorías: autonómico, neuroendocrino e inmune; y la ausencia de condiciones de exclusión [ 12 ].

Un panel de consenso internacional de clínicos, investigadores, docentes y un defensor de pacientes independientes de Canadá, Bélgica, EE. UU., El Reino Unido, Irlanda, Australia, Nueva Zelanda, Noruega, Italia, Corea del Sur, Chile, Japón y Letonia desarrollaron un nuevo conjunto de los criterios de consenso, que se publicaron en 2011 [ 13] Señalaron la superposición entre los criterios de los CDC y los síntomas depresivos, y sugirieron que no era necesario el criterio temporal de 6 meses de los criterios de consenso canadiense. También preferían el nombre ME, ' n vista de ... investigación y experiencia clínica que apuntan fuertemente a una inflamación generalizada y neuropatología multisistémica' en lugar de un nombre que incluía las palabras 'fatiga crónica', señalando que diagnósticos como el cáncer y la esclerosis múltiple (EM) no tienen estas dos palabras anexadas a sus nombres [ 13]] Los criterios de consenso internacional ME requieren que un paciente cumpla con los criterios de agotamiento neuroinmune posterior al esfuerzo, al menos un síntoma de tres categorías de deterioro neurológico, al menos un síntoma de tres categorías de deterioro inmune / gastrointestinal / genitourinario y al menos un síntoma del metabolismo energético / impedimentos de transporte [ 13 ].

En 2015, el Instituto de Medicina de EE. UU. Publicó su informe sobre este trastorno, que sugirieron pasar a llamarse SEID; argumentaron que ME no describe la enfermedad con precisión, mientras que el nombre CFS 'puede resultar en trivialización y estigmatización para los pacientes afectados por esta enfermedad'; se hizo hincapié en que SEID es una enfermedad médica más que psiquiátrica o psicológica [ 14]] Los criterios diagnósticos incluyen: una reducción sustancial o deterioro en la capacidad de participar en actividades pre-enfermedad de actividades ocupacionales, educativas, sociales o personales que persisten por más de 6 meses, se acompaña de fatiga, es de inicio nuevo o definitivo (no de por vida), no es el resultado de un esfuerzo excesivo continuo y no se alivia sustancialmente con el descanso; malestar post-esfuerzo; sueño no reparador; y deterioro cognitivo y / o intolerancia ortostática [ 14 ].

Óxido nítrico y peroxinitrito

El NO / ONOO - Ciclo
Pall ha descrito un círculo vicioso que se inicia por el óxido nítrico (NO; monóxido de nombre oficial-nitrógeno) y peroxinitrito (ONOO - ; nombre oficial-oxoperoxonitrate (1-)) [ 15 , 16 ]. Aunque Pall se refiere a esto como el NO / ONOO - ciclo, podría también ser referido como el • NO / ONOO - ciclo ya que el nitrógeno en el NO tiene un electrón desapareado en el π * (2p) antienlazante orbital, lo que significa que la nítrico el óxido es un radical libre. Si bien se debe considerar todo el ciclo en cualquier individuo, se pueden analizar componentes cíclicos entrelazados. Algunos aspectos importantes de tales componentes del • NO / ONOO -ciclo ahora se describen y se ilustran en la figura 1 .

En términos de metabolismo energético, se observa primero que el óxido nítrico excesivo produce más superóxido y luego un agotamiento del trifosfato de adenosina (ATP). Esto conduce a la activación del N- metil- d -aspartato (NMDA) a través de sus receptores. Esto puede dar como resultado un aumento del calcio intracelular, que a su vez desencadenará una mayor actividad de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) y de la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) y la perpetuación del aumento del óxido nítrico. Además, el superóxido puede activar canales de potencial receptor transitorio (TRP) y NMDA. Estos trabajan principalmente a través de los receptores vaniloides TRPV1, que se activan en la sensibilidad química múltiple (MCS) [ 17 , 18 , 19 , 20] Cuando los receptores TRP, los receptores NMDA activos y el calcio se incrementan, esto da como resultado canales de calcio activados por voltaje que se activan, y Pall ha implicado este mecanismo en la sensibilidad química y alimentaria [ 17 , 18 , 19 , 20 ].

Otro componente cíclico del ciclo total • NO / ONOO - implica la reacción con óxido nítrico con superóxido para formar peroxinitrito, de la siguiente manera:

∙N O + O2∙ -→ O N O O-

Por lo tanto, el óxido nítrico elevado conduce a un aumento de superóxido y peroxinitrito. Esto conduce al estrés oxidativo y a la regulación positiva del factor nuclear complejo de proteína potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NFκB), induciéndose muchas citocinas proinflamatorias (CIP). Estos a su vez aumentan la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que aumenta el óxido nítrico. El estrés oxidativo por sí mismo también puede conducir a un aumento del calcio, que desencadena la producción de óxido nítrico, mientras que el NFκB y los PIC pueden ser provocados por infecciones [ 21 ]. Además del superóxido que provoca un agotamiento del ATP (véase más arriba), el peroxinitrito también puede hacerlo [ 15 , 16 ].

El peroxinitrito oxida el transportador de electrones tetrahidrobiopterina (BH4), que se deriva del cofactor biopterina. BH4 actúa como un cofactor NOS y desempeña un papel en la degradación de aminoácidos aromáticos y la biosíntesis de catecolamina y serotonina / melatonina [ 22 ]. Por ejemplo, en la hidroxilación de fenilalanina a tirosina (catalizada por fenilalanina hidroxilasa), BH4 se convierte en dihidrobiopterina quinonoide; este último se reduce, mediante dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH), de nuevo a BH4 (catalizado por dihidropteridina reductasa).

Cambios en CFS / ME / SEID
Pall ha aportado pruebas de que diversos componentes de su NO / ONOO - ciclo son anormales en el SFC / ME / SEID [ 21 , 22 ]. En primer lugar, los siguientes factores estresantes, que han estado implicados en el inicio del SFC / EM / SEID, pueden conducir a un aumento de los niveles de óxido nítrico: infección por virus, bacterias y protozoos; exposición al monóxido de carbono; envenenamiento por ciguatoxina; trauma físico; estrés psicológico; y exposición a la radiación ionizante [ 22 ]. Segundo, muchos estudios han informado que CFS / ME / SEID se asocia con niveles elevados de marcadores de estrés oxidativo, niveles de óxido nítrico y PIC (revisado por referencia [ 22 ]).

La activación crónica de NFκB se supone que ocurre en CFS / ME / SEID (ver Fig. 1 ); en 2011, Hoeck y Pall sugirieron que la suplementación de vitamina D 3 (1,25 (OH) 2 D 3 ) podría ser útil en esta enfermedad debido a la capacidad de la vitamina D 3 activa para reprimir la activación del NFκB, mediante la unión al receptor de vitamina D [ 23 ]. Hasta la fecha, no hay datos de prueba publicados que prueben esta sugerencia. Sin embargo, 3 años más tarde, Witham y colegas informaron de forma independiente que en pacientes con SFC / EM, el nivel de vitamina D 3 se correlaciona inversamente con los marcadores de inflamación, estrés oxidativo y riesgo cardiovascular [ 24].] Es probable que la activación de NFκB ocurra en respuesta a la radiación ionizante, a través de moléculas de radicales libres y pro-oxidantes, y Pall ha planteado la hipótesis de que esto puede constituir parte del mecanismo de síntomas del síndrome post-radiación, que es un SFC / EM / SEID- como el desorden [ 25 ].

En 2003, Smirnova y Pall informaron que los niveles de carbonilo en la proteína sérica están elevados en pacientes con SFC en comparación con los controles, mientras que no hay una diferencia significativa en los niveles de proteína total [ 26 ]. Desde la oxidación de proteínas índice de los niveles de proteínas carbonilo, este hallazgo es coherente con el aumento del estrés oxidativo en el SFC / ME y por lo tanto ofrece soporte para ONOO de Pall NO / - modelo de ciclo (ver Fig. 1 ).

Tanto el CFS / ME / SEID como la insuficiencia cardíaca están asociados con la fatiga [ 27 ]. En 2013, Pall publicó extensa evidencia, incluyendo 34 mecanismos, señalando el NO / ONOO - ciclo como central para la causa del fallo cardíaco [ 28 ]. También hay evidencia de una asociación entre CFS / ME / SEID y la sensibilidad química múltiple (MCS) [ 29 , 30 , 31 ]. Pall ha sugerido que la SQM puede ser una respuesta a los químicos índice que causa una mayor actividad de NMDA (ver Fig. 1 ) [ 17 , 19] Una vez más, en 2013, Pall mostró cómo los productos químicos volátiles pueden actuar como tóxicos a través de los receptores anquirina 1 (TRPA1) y TRPV1 potenciales del receptor transitorio; estos últimos son parte del ciclo NO / ONOO - (ver Fig. 1 ) [ 18 , 32 , 33 ].

Estrés Oxidativo y Nitrosativo
Fukuda y sus colegas mostraron recientemente que, en reposo, las medidas de estrés oxidativo eran más altas, y las medidas de potencial antioxidante biológico más bajas, en pacientes con SFC que en voluntarios sanos [ 34 ]. Estos pueden tener un impacto adverso en la señalización celular a base de lipoproteínas; Morris y sus colegas han señalado que el estrés oxidativo y nitrosativo (O & NS) afecta los siguientes mecanismos de señalización basados ​​en lípidos: la modificación de la S -palmitoilación postraduccional; las funciones de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (PUFA); y las funciones de las balsas de membrana / lípidos [ 35 ].

Un estudio reciente del uso de nutracéuticos con acciones contra inflamatorias, O & NS en 76 pacientes con CFS / ME fue llevado a cabo por Maes y Leunis [ 36 ]. Al inicio del estudio, los pacientes tenían respuestas autoinmunes anormales. El mejor resultado clínico se asoció con una reducción en las respuestas autoinmunes a epítopos oxidativos específicos, como malondialdehye (MDA) y fosfatidil inositol, en lugar de una reducción en aductos nitroso como nitroso-arginina, nitroso-cysteinyl y nitroso-triptófano [ 36]. ]

Daño a la barrera hematoencefálica y permeabilidad intestinal
Cuando se daña la barrera hematoencefálica, los anticuerpos circulantes que reaccionan de forma cruzada con los tejidos neurológicos pueden infiltrarse en el cerebro y el tejido nervioso, con la posible destrucción de los tejidos neurológicos. El ciclo de neuroautoinmunidad puede comenzar con una ruptura de las barreras gastrointestinales y / o de sangre y cerebro. También es importante tener en cuenta que existen lagunas en la barrera hematoencefálica para permitir el control hipotalámico-hormonal a través del biofeedback; por lo tanto, el drenaje (neuro) linfático / glifático es importante para la salud del cerebro y posiblemente para el SFC / EM / SEID [ 37 , 38 , 39 , 40 , 41 ].

Cross y sus colegas han llevado a cabo experimentos murinos en encefalomielitis autoinmune experimental aguda (que sirve como modelo animal para la esclerosis múltiple humana) que muestran que la nitrotirosina se encuentra en el SNC después de la exposición al peroxinitrito [ 42 ]. La formación de nitrotirosina en condiciones fisiológicas es indicativo de daño por peroxinitrito de las proteínas (incluido el aminoácido tirosina) [ 42 , 43 ]. Es probable que el mecanismo molecular implique la formación del nitrosoperoxicarbonato intermedio (O = NOOCO 2 - ) mediante la siguiente reacción:

O N O O-+ C O2→ O N O O C O2-

seguido de la fisión homolítica del nitrosoperoxicarbonato a dos radicales reactivos:

O N O O C O2-→∙N O2+ C O3∙ -

Después de la oxidación de tirosina por el segundo de estos dos radicales (el radical carbonato, CO 3 • - ), el producto, tyr-O • , se combina con el primer radical, • NO 2 , para formar nitrotirosina [ 43 ]. Como la nitrotirosina se encuentra dentro del SNC después de la exposición periférica al peroxinitrito, parece razonable concluir que el peroxinitrito daña la barrera hematoencefálica; Dada la evidencia que favorece el aumento de la actividad de peroxinitrito en el SFC / EM / EID, puede esperarse un daño de la barrera hematoencefálica en este trastorno [ 44 ].

Como se mencionó anteriormente, las infecciones virales y PICs se asocian con mayores • los niveles de NO, a menudo como resultado del aumento de la expresión de iNOS [ 45 , 46 , 47 ], que a su vez conduce a un aumento de los niveles de peroxinitrito. Nuevamente, mediante el mecanismo anterior, esto puede llevar a un daño en la barrera hematoencefálica [ 42 , 44 ]. La evidencia de la asociación de infecciones y PIC, por un lado, con CFS / ME / SEID, por otro lado, se da en secciones posteriores de este documento.

Staines y colegas han planteado la hipótesis de que la inmunopatología del compartimento perivascular cerebroespinal puede ocurrir en SFC / EM / SEID, con la participación particular de los neuropéptidos vasoactivos polipéptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP) [ 48 ]. La ruptura de estas barreras puede provocar los efectos perjudiciales de los linfocitos Th1 y Th17, así como también los anticuerpos que pueden atacar y dañar las neuronas y los tejidos [ 49 , 50 ]. Además, los niveles elevados de líquido cefalorraquídeo (LCR) del factor de necrosis tumoral alfa PIC (TNF-α) se han notificado en pacientes con SFC en comparación con los controles sin CFS [ 51 ].

Las exposiciones ambientales de suficiente magnitud, incluida la disbiosis intestinal, también pueden desencadenar la apertura de las uniones estrechas en el tracto gastrointestinal, lo que lleva a la entrada en la circulación de moléculas de lipopolisacáridos (LPS), así como moléculas no digeridas y toxinas bacterianas; la similitud entre algunas proteínas del tejido endotelial gastrointestinal y ciertas proteínas de la barrera hematoencefálica puede conducir a un "cerebro con fugas" [ 52 , 53 ]. En un estudio rigurosamente controlado de 50 pacientes con CFS / EM en comparación con 50 controles sanos emparejados, se descubrió que el SFC / EM se asoció con la disbiosis intestinal [ 54 ]. La importancia de este fenómeno en CFS / ME / SEID necesita más estudio.

Citocinas e Infecciones
El hallazgo de aumento de CSF TNF-α en CFS se ha mencionado anteriormente [ 51 ]. Varios otros estudios han confirmado que CFS / ME / SEID se asocia con niveles elevados de citocinas, particularmente aquellas que son proinflamatorias. Cuatro ejemplos más recientes se describen aquí.

Utilizando una matriz de multiplexación múltiple de alto rendimiento 51, Montoya y sus colegas estudiaron las citocinas séricas en 192 pacientes con EM / SFC y 392 controles sanos en la importante Iniciativa de Encefalomielitis Miálgica de Stanford [ 55 ]. Las siguientes citoquinas mostraron una elevación significativa que se correlacionó con la gravedad de la enfermedad: CCL11 (Eotaxin-1), CXCL1 (GROα), CXCL10 (IP-10), IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-7, IL- 12p70, IL-13, IL-17F, leptina, G-CSF, GM-CSF, LIF, NGF, SCF y TGF-α; de estos, 13 son PIC y es probable que contribuyan a los síntomas [ 55 ].

Utilizando un conjunto de 51 multiplex, Hornig y sus colegas estudiaron las citoquinas del LCR en 32 pacientes y 19 controles emparejados; sus resultados apuntan a una perturbación en la señalización de IL-1 [ 56 ]. En un estudio anterior, Horning y sus colegas también encontraron evidencia de activación de citoquinas y disociación de redes reguladoras entre citoquinas al principio del CFS / ME, con la mejor correlación de la duración de la enfermedad con los cambios de citocinas que la gravedad de la enfermedad [ 57 ].

Un estudio realizado por Milrad y sus colegas mostró que la mala calidad del sueño en pacientes con SFC / EM se asocia con niveles más altos de los PIC TNF-α, IL-1β e IL-6 [ 58 ].

Estos estudios sugieren que CFS / ME / SEID tiene una inmunopatología dinámica con activación inmune del SNC y un cambio al patrón Th2 visto en la autoinmunidad [ 56 , 57 ]. Además, la neuroinflamación, junto con O & NS y la sensibilidad neuronal, puede formularse en un modelo robusto de la etiopatogenia del SFC / EM / SEID que implica la activación glial sostenida [ 59 ].

Como se mencionó anteriormente, el aumento de los niveles de PIC se asocia con infecciones. Por lo tanto, cabe destacar que Underhill ha sugerido que el SFC / EM es una enfermedad infecciosa, sobre la base de evidencia clínica, epidemiológica e inmunológica [ 60 ]. La siguiente evidencia respalda particularmente el papel del virus Epstein-Barr (EBV) o herpesvirus humano 4 (HHV-4), que puede causar mononucleosis infecciosa, en este sentido.

A los 6 meses, 1 año y 2 años después de la infección, de 301 adolescentes, con edades comprendidas entre 12 y 18 años, con mononucleosis infecciosa, 13, 7 y 4%, respectivamente, cumplieron los criterios del SFC en un estudio de Katz y colegas [ 61 ]. Aunque se ha encontrado que los pacientes y controles de CFS / ME / SEID tienen patrones de respuesta de anticuerpos IgG similares al EBV, los pacientes muestran una reactividad de IgG incrementada a una secuencia de repetición de EBNA-6 y también a la proteína EBNA-6; puede ser que las secuencias homólogas de proteínas humanas que contienen esta secuencia puedan dar lugar a la imitación antigénica [ 62 ].

También es interesante observar que existe evidencia de que los pacientes con SFC / EM / SEID sufren de vías de fatiga sensibilizadas [ 63 ], ya que esto puede estar relacionado con la propagación del VEB reactivado a los agregados linfoides ectópicos[ 64 ].

Además del VEB, Montoya y sus colegas han sugerido que el HHV-6 también puede ser un desencadenante infeccioso para el SFC / EM [ 65 ]. Es importante destacar que Pantry y sus colegas han demostrado que el HHV-6 integrado en cromosomas puede asociarse con la infección persistente con HHV-6 exógeno, que a su vez puede estar asociado con la sintomatología neurológica [ 66 ].

Metabolismo
Ahora hay evidencia clara de disfunción metabólica en CFS / ME / SEID. Como se mencionó anteriormente, CFS / ME / SEID se asocia con la presencia de O & NS crónica, inflamación de bajo grado y deterioro de la producción de proteínas de choque térmico [ 67 ].

Naviaux y sus colegas estudiaron a 45 pacientes y 39 controles emparejados por edad y sexo utilizando metabolómica específica de amplio espectro y encontraron evidencia de que, en este trastorno, 20 rutas metabólicas examinadas fueron anormales, incluidos los implicados en el metabolismo mitocondrial y peroxisomal y aquellos involucrados en el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, el colesterol, los fosfolípidos, las purinas, la pirrolina-5-carboxilato, la riboflavina, el esfingolípido, así como el metabolismo del microbioma [ 68].]

En un estudio de perfil metabólico más reciente, se encontraron anomalías en las rutas metabólicas de las purinas, las pirimidinas y los aminoácidos (incluido el difosfato de adenosina y el ATP), así como en el metabolismo de ácidos grasos y lípidos [ 69 ]. También hay evidencia de deterioro de la función de piruvato deshidrogenasa [ 70 ], que es consistente con un cambio de la fosforilación oxidativa a la producción de ácido láctico en esta enfermedad.

En sus análisis metabolomic completas de muestras de plasma de 46 pacientes con SFC y 47 controles de la misma edad y sexo similares, Yamano y otros colaboradores informaron diferencias de grupo en tanto del ciclo Krebs (tricarboxílico o ácido cítrico), con citrato inferior, cis - aconitato, isocitrato inferior y malato inferior en el grupo de pacientes (ilustrado en la Fig. 2 ) y en el ciclo de la urea, con el grupo de pacientes que muestra niveles más altos de ornitina, citrulina inferior y urea más baja (véase la Fig. 3 ) [ 71 ].


Cambios cerebrales
Uno de los estudios transversales de resonancia magnética cerebral con morfometría basada en vóxeles más grande con una intensidad de campo magnético 3-T fue la llevada a cabo por Puri y colegas, que compararon 26 pacientes CFS / ME / SEID con 26 controles emparejados por edad y sexo [ 72 ]. El grupo de pacientes había reducido la materia gris en las siguientes tres regiones. En primer lugar, los lóbulos occipitales, incluidos los dos polos, la división superior de la corteza lateral izquierda y la corteza supracalcrina también en el lado izquierdo del cerebro. En segundo lugar, la circunvolución angular del hemisferio derecho. En tercer lugar, la división posterior de la circunvolución parahipocámpica izquierda. Se encontró una materia blanca reducida en el grupo de pacientes en el lóbulo occipital izquierdo [ 72] Estos hallazgos particulares son consistentes con el síntoma de memoria deteriorada que está bien descrita en CFS / ME / SEID, y también apuntan a la posibilidad de anormalidades en el procesamiento visual y la posibilidad de discrepancias entre las intenciones y las acciones correspondientes [ 72 ]. Esto se ha descrito como uno de varios estudios de neuroimagen estructural que han demostrado que el SFC / EM / SEID se asocia con cambios neuroanatómicos significativos.

Además, como Shan y sus colegas encontraron en su estudio longitudinal de resonancia magnética de 15 pacientes y 10 controles, que fueron escaneados (a 1,5 T) al inicio del estudio y 6 años de seguimiento, se producen cambios neuroanatómicos significativos a lo largo del tiempo [ 73 ]. En el caso de este estudio, hubo una disminución de la sustancia blanca en el fascículo fronto-occipital inferior izquierdo, que no se observó en el grupo control [ 73 ]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que no todos los estudios longitudinales recientes de MRI han mostrado evidencia de cambios. Notablemente, el estudio longitudinal de Perrin y sus colegas resultó negativo [ 74 ].

La química del cerebro también se ha estudiado en este trastorno, utilizando espectroscopía de resonancia magnética (MRS). El primer estudio sistemático de protones-MRS de pacientes con SFC / ME en comparación con controles de edad y sexo fue el de Puri y colegas, quienes en 2002 informaron que el SFC estaba asociado con un aumento relativo de compuestos que contienen colina en la corteza occipital [ 75 ]. Al año siguiente, Chaudhuri y sus colegas estudiaron sistemáticamente de forma sistemática los ganglios basales izquierdos de los pacientes con SFC / EM y los controles emparejados por edad y sexo utilizando protones-MRS; también encontraron un aumento relativo de compuestos que contienen colina en esta parte del cerebro [ 76]] Estos hallazgos de MRS pueden apuntar a un problema con el metabolismo de los fosfolípidos, aumento del recambio de la membrana debido a la gliosis o cambios en la señalización intramembrana [ 75 , 76 ]. También pueden ser consistentes con la predicción mucho más temprana de Perrin del aumento de los niveles centrales de acetilcolina [ 77 , 78 ].

Por lo tanto, hay buena evidencia de la existencia de cambios neuroanatómicos y neuroquímicos en CFS / ME / SEID. Esto también es una amplia evidencia de cambios neurofisiológicos, que se discuten en la siguiente sección.

Cambios neurofisiológicos
Recientemente, Rasouli y sus colegas publicaron evidencia de que, comparados con controles sanos, los pacientes con SFC / EM muestran una función motora gruesa más pobre, evaluada al tomar más tiempo en una tarea de tiempo de reacción y también una función motora fina más pobre, evaluada mediante una tarea de pegboard [ 79 ].

Se ha informado que la intensidad de los síntomas aumenta en el SFC como resultado de una distensión neuromuscular, y dicha tensión (en oposición a la distensión simulada) se asocia con un aumento del dolor somático y problemas de concentración [ 80 ].

Un estudio de secuenciación del genoma completo en 95 pacientes con CFS / ME y 77 controles emparejados por edad y sexo, por Johnston y colegas, ha mostrado evidencia preliminar de una mayor prevalencia de un SNP en el receptor adrenérgico α1 ( ADRA1A ) en el grupo de pacientes [ 81 ]. El estudio adicional de los receptores adrenérgicos en CFS / ME / SEID está claramente indicado.

Movilización de ion de calcio
La evidencia reciente del trabajo de Nguyen y sus colegas señala la importancia de la movilización de los iones calcio del asesino natural (NK) en CFS / ME / SEID [ 82 ]. CD56 brillante CD16 dim / - Las células NK son importantes en la inmunovigilancia y producen cantidades relativamente grandes de citocinas. En contraste, las células CD56 dim CD16 + NK son citotóxicas, matando las células infectadas, las células tumorales y las células que son "faltantes". En comparación con los controles sanos, las células NK inmunovigilantes (del primer tipo recién mencionado) de pacientes con SFC / EM han reducido los canales iónicos de la subfamilia de melastatina 3 del receptor transitorio reducido, que están implicados en la señalización de iones calcio [ 82].] Cuando las células NK de pacientes de CFS / ME de este tipo se estimularon con sulfato de pregnenolona (sulfato), mostraron un mayor flujo de ion calcio en comparación con el mismo tipo de células NK del grupo control [ 82 ].

Si bien es demasiado pronto para especular sobre las implicaciones de los resultados anteriores, señalan la intrigante posibilidad de que la movilización de iones de calcio en células NK pueda ser importante en la patogénesis de CFS / ME / SEID. Esto es consistente con la importancia de la concentración de ión calcio intracelular en NO / ONOO de Pall - ciclo [ 15 , 18 ], mencionado anteriormente en este documento. Por otra parte, Pall también ha señalado la asociación de CFS / ME / SEID con SQM, con ambos trastornos asociados con una mayor actividad de NMDA [ 18 , 19 , 20 , 22]

Además, nuestro grupo ha descubierto recientemente que el tratamiento de desensibilización para las sensibilidades químicas y alimentarias usando inmunoterapia a dosis bajas comprobada por neutralización provocada se asocia a la reducción de la entrada de iones de calcio en los linfocitos [ 83 ]. Por lo tanto, parece razonable sugerir que esta intervención terapéutica en particular debe estudiarse formalmente en un ensayo en pacientes con SFC / EM / SEID. Pasamos ahora a enfoques de tratamiento que ya han sido objeto de estudios publicados.

Tratamiento
En esta sección, se describen las pruebas publicadas de la eficacia de algunas intervenciones biológicas, no psicológicas, no psiquiátricas para el SFC / EM / EID. (Un médico, él mismo postrado en cama con EM, incluso ha argumentado que la terapia de ejercicio gradual y la terapia cognitiva conductual pueden ser perjudiciales para los pacientes [ 84 ]).

De la descripción del ciclo NO / ONOO - anteriormente en este documento, se deduce que la regulación a la baja de este ciclo podría ser de valor terapéutico en CFS / ME / SEID. Un candidato para lograr dicha regulación a la baja es la vitamina B 12 , que está disponible sin receta en diferentes formas, que incluyen hidroxocobalamina, cianocobalamina y metilcobalamina. En 1995, utilizando células endoteliales porcinas de la aorta, Rochelle y sus colegas publicaron pruebas que favorecían la existencia de una reacción redox entre la cobalamina reducida y el NO, con unión de NO que ocurre de manera reversible a la cobalamina oxidada [ 85 ]. Desde entonces, varios estudios, tanto in vitro como in vivo, han establecido el papel del secuestrante de NO de la cobalamina [ 15 , 86] Esto puede ayudar a explicar los resultados de un ensayo cruzado doble ciego temprano en pacientes que se quejan de cansancio (el estudio fue de la década de 1970, mucho antes de la publicación de los criterios operativos más recientes para el diagnóstico de SFC / EM / SEID), en las inyecciones dos veces por semana de hidroxocobalamina, durante una quincena, se asociaron con un mejor bienestar que persistió durante al menos un mes [ 87 ]. Al momento de escribir este artículo, no se han publicado ensayos similares en CFS / ME / SEID definidos operativamente, aunque informes anecdóticos sugieren que puede haber un beneficio de esta vitamina en dichos pacientes, y este beneficio no necesariamente se asocia con una deficiencia preexistente de vitamina B 12 [ 15 , 88 , 89], 90 ].

La coenzima lipófila conocida como coenzima Q 10 (CoQ 10 ) tiene funciones importantes en la generación de ATP, la inhibición de la cascada inflamatoria y la prevención de la apoptosis [ 91 ]. CoQ 10 puede actuar como un antioxidante que puede inhibir la oxidación de ADN, lípidos y proteínas [ 92 ]. También puede prevenir el inicio y la propagación de la peroxidación de lípidos, incluso mediante la acción de reciclaje de NAD (P) H: (aceptor de quinona) oxidorreductasa 1 actividad [ 92 , 93 , 94 ]. Estas acciones ocurren in vivo en mamíferos; experimentos murinos han demostrado que la suplementación dietética está asociada con una peroxidación lipídica reducida [ 95 , 96] Esto ocurre también en las membranas de las mitocondrias localizadas tanto periféricamente como en el SNC y se asocia con una mejor función mitocondrial, nuevamente periférica y central [ 97 , 98 ]. Por lo tanto, parece razonable proponer que la suplementación con CoQ 10 y NADH podría ser beneficiosa en CFS / ME / SEID. En un reciente estudio doble ciego de 8 semanas de Castro-Marrero y colegas de 80 pacientes con CFS que fueron aleatorizados para recibir ya sea esta combinación de suplemento o un placebo correspondiente, el grupo activo mostró una tasa cardíaca máxima reducida durante una prueba de cicloergómetro en el final del estudio (en comparación con la línea de base) y, de hecho, también una percepción reducida de la fatiga [ 99] Es interesante observar que otra intervención dietética mitoprotectora que se ha propuesto para pacientes con SFC / EM / SEID es la restricción calórica, pero esto aún no ha sido el tema de un ensayo publicado sobre esta enfermedad [ 100 ].

La neurohormona principalmente melatonina pineal ( N -acetil-5-metoxitriptamina) tiene importantes propiedades antioxidantes, neuroprotectoras e inmunomoduladoras y puede ayudar a prevenir o tratar infecciones bacterianas y virales [ 101 ]. Además, los ritmos circadianos normales de la fatiga y de los niveles urinarios de melatonina covalecen [ 102 ], mientras que la administración de este indol a voluntarios sanos se ha asociado a una reducción de la fatiga o el cansancio autopercibidos [ 103].] Parece razonable, por lo tanto, sugerir que la suplementación con melatonina puede ser de valor terapéutico en pacientes con SFC / EM / SEID. Mientras que algunos estudios piloto anteriores en CFS / ME / SEID dieron resultados esencialmente negativos, o, en un caso, hubo pruebas de niveles altos de melatonina nocturna, lo que sugiere que sería inapropiado administrar melatonina, algunos estudios más recientes han dado resultados positivos [ 104 , 105 , 106 , 107 ]. En general, la evidencia sugiere que sería apropiado realizar ensayos más amplios, aleatorizados, doble ciego de la administración de suplementos de melatonina en pacientes con SFC / EM / SEID [ 108].] Mientras tanto, parece sensato aconsejar a los pacientes de CFS / ME / SEID, y de hecho a la mayoría de las personas, estén o no enfermas, que eviten el uso prolongado de dispositivos electrónicos que emplean pantallas de diodos emisores de luz emitiendo niveles relativamente altos de luz azul (con una longitud de onda de aproximadamente 470 nm), como la exposición de voluntarios sanos a dicha luz durante solo media hora, comenzando a las 8 p . m ., se asocia con una fuerte supresión de la producción nocturna de melatonina (de más del 90%) [ 109 ].

La asociación de CFS / ME / SEID con infección por EBV o HHV-4 se ha mencionado anteriormente. El uso del tratamiento antiviral para la mononucleosis infecciosa es controvertido y actualmente no se recomienda de manera rutinaria [ 110 ]. Sin embargo, a mediados de la década de 1990, un estudio pequeño, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de fase III del tratamiento antiviral en pacientes con SFC mostró resultados prometedores, con una mejora continua en la sintomología con hasta 18 meses de tratamiento [ 111 ]. Por lo tanto, podría argumentarse que una prueba más grande en CFS / ME / SEID estaría en orden. Mientras tanto, puede ser prudente considerar el papel de la microbiota intestinal y el viroma, con el uso de suplementos adecuados (aunque nuevamente faltan pruebas de ensayos clínicos) [ 112 ].

Veintinueve pacientes con SFC / EM participaron en un estudio abierto del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab, administrado como un par de infusiones separadas por una quincena seguida de tratamientos de mantenimiento [ 113 ]. El uso de este anticuerpo monoclonal está asociado con el agotamiento de los linfocitos B; en este estudio, se observaron mejoras clínicas en casi dos tercios de los participantes, y la remisión se mantuvo en el momento del seguimiento de 3 años en la mayoría de los pacientes que respondieron [ 113 ]. En el momento de escribir este artículo, aún no se sabe cómo diferenciar a los que responden de los que no responden, aunque se ha observado que los que responden tienen niveles más bajos de IgG sérica basal [ 114]] Además, a finales de 2017, se informó que los resultados preliminares de un ensayo de fase III de rituximab en el SFC / EM pueden haber estado asociados con hallazgos negativos; los autores consideran que sería prudente esperar la publicación formal de los resultados completos antes de seguir comentando.

Como era de esperar, a la luz de los hallazgos anteriores, recientemente se ha sugerido que la rehabilitación para pacientes con SFC / EM / SEID debe extenderse desde un dominio estrecho de base psicológica y convertirse en multidisciplinar, incluyendo por ejemplo fisiólogos del ejercicio y fisioterapeutas [ 115 ].

Conclusiones y direcciones futuras
Se han presentado pruebas sólidas que apuntan a una etiología neurobiológica molecular de CFS / ME / SEID. En consecuencia, se sugiere que las intervenciones terapéuticas basadas en la biología deberían constituir un foco para futuras investigaciones. Como se ha visto anteriormente, los datos de ensayos preliminares ya apuntan a la eficacia de dicho enfoque.

[Dandelion]

¡Qué completito @trastevere !!!

Me lo guardo para leerlo con calma. ¡Mil gracias!

[Klass]

¡Muchas gracias @trastevere!

Jean Monro estuvo el año pasado en julio en el Congreso de Medicina Ambiental de la Fundación Alborada y recoge muy bien en este artículo la teoría de Martin Pall de los canales de calcio, quién también estuvo en el congreso explicándolo. Muy interesante.

Me he quedado patidifusa con la relación de brotes documentados a lo largo de la historia hasta 1990... tiene que signifocar algo... aunque así, a lo loco, se podría inferir que la genética no tiene tantísimo peso en comparación con lo ambiental (infecciones, químicos, mohos, turnos de trabajo, estrés...), porque ¿qué probabilidad hay de que en centros de trabajo tanta gente comparta las mismas mutaciones genéticas? o es que, ¿son poliformismos tan comunes que puede ser que sean compartidos por tanta gente no familia entre ella? Entonces no sería nada específico de nuestra enfermedad...

[DBCN87]

Muxas epidemias en hospitales?? Lo que dices de tóxicos e infecciones tienes mucha razón sería interesante investigarlo hoy en día xq en materia de prevención laboral en la sanidad estamos muy atrasados.

[Dandelion]

Me he quedado patidifusa con la relación de brotes documentados a lo largo de la historia hasta 1990

Cuando hace unos meses me di de alta en algunos grupos de Fb de habla inglesa yo me quedé alucinada con la poca información que aún tenemos aquí respecto a la que se maneja en EEUU, y sorprendida también con conceptos que manejamos aquí y otros enfermos, por ejemplo los de UK, no tienen ni idea.

No se si son corrientes fiables o teorías de la conspiración o qué pero a menudo se menciona el brote del Lago Tahoe, se vuelve una y otra vez con el tema del XMRV y retrovirus varios, el peligro de los animales de laboratorio infectados... hasta las supuestas "caras oscuras" de todos los investigadores actuales de la enfermedad, los que todos conocemos: Klimas, Davis... y las asociaciones y fundaciones: SolveOMF, MEAction, etc...
La peli "The forgotten plague" habla mucho sobre estas teorías, hay comentarios en el foro al respecto.

Me dí cuenta que todo es bastante más complicado de lo que yo creía, que hay muchas corrientes y enfrentamientos entre los propios enfermos y aquí sólo nos llega "una miajita".

La verdad es que al principio de entrar en dichos grupos estuve leyendo un poco pero decidí no profundizar más por la angustia que me generaba y el tiempo que me suponía. No es cuestión de "ojos que no ven", pero si los enfermos anglosajones, con tanta información que manejan, no han sido capaces de "curarse" o de montar una revolución para destapar todos los escándalos que dicen que hay detrás del SFC, creo que nos queda muuuucho camino.

[Klass]

@Dandelion, sí, ya me había dado cuenta de los enfrentamientos entre enferm@s, médic@s e investigadores-as aquí, así que imagino que en EEUU es peor incluso porque son más y saben más.

En realidad me da mucha pena esto porque el "divide y vencerás" se lo damos hecho a los que nos les interesa gastar dinero en "enfermuch@s"... se lo estamos poniendo fácil: si pudiéramos mantenernos unid@s...

Voy a tirar del hilo que me muestras Dande, me parece que quizá pueda entender así un poco más qué intereses ocultos se mueven detrás de esas diferencias de opinión o de ese silenciamiento de información... ¡Gracias!

[Dandelion]

@Klass totalmente de acuerdo con lo que comentas del divide y vencerás pero creo que es taaan complicado llegar a la verdad, es como un universo paralelo, aunque si cogemos perspectiva quizás no muy diferente a todo lo que seguro que se mueve detrás de todas las enfermedades crónicas o incluso el cáncer.

Al final supongo que uno decide "creer" la versión que mejor le venden o que le cuadra más o le parece más real, pero siempre habrá sesgos y posiciones enfrentadas.

El mundo de la globalización y la información es realmente complejo de manejar.

[Klass]

Totalmente de acuerdo.

Personalmente intento mantenerme con objetividad ante todo lo que leo pero inevitablemente hay cosas en las que "crees" más, quizá porque estén más cercanas a tu experiencia, te las vendan mejor, te caiga mejor la fuente... no obstante, hago el esfuerzo de tener la mente abierta y así intento no censurar nada de antemano; hay mucho por escribir con respecto a la encefalomielitis miálgica y poco a poco se irán explicando los misterios o "zonas oscuras".

«Un misterio infinito la Fuerza es. Mucho por aprender aún queda.»
―Yoda[fuente]

Peeeeeeeroooooo detecto una perturbación en la fuerza en los últimos tiempos. Algo tiene que significar tanto movimiento...